146553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morpholylethylezett-dihydromorphinon származékok előállítására

Megjelent: 1960. július 1. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.553. SZÁM 12. p. 11-17. OSZTÁLY — AA-402. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás morpholylethylezett-dihydromorphinon származékok előállítására ALKALOIDA Vegyészeti Gyár, Tiszavasvári Feltalálók: Mészáros Zoltán vegyészmérnök, Tisza vasvári, Szlávik László oki. vegyész, Tiszavasvári, ár. Kelentey Barna egy. adjunktus, Debrecen, dr. Vályi-Nagy Tibor egy. tanár, Debrecen A bejelentés napja 1959. január 14. Amorphin-váz phenolos hydroxilján P. Chabrier és munkatársai (Ann. pharm, franc. 1950, 261—273 (8), U. S. P. 2, 619. 485) végeztek először morpholylethyl szubsztitúciót. Ilyen módon nyerték a morphinból a pholcodint (morpholylethylmorphin), mely a codeinnél jobb pharmacológiai tulajdonsága miatt a gyógyászatban mint köhögéscsillapító terjedt el. Említett szerzők előállították a pholcodin dihydro-származékát is. Mi, kísérleteink során előállítottuk a dihydromorphinon (dilaudid) morpholylethylezett származékát, a 3-morpholylethyl-dihydromorphinont, továbbá acetylezéssel elkészítettük ennek enolacetátját is. Mindkét vegyületet a jól kristályosodó és vízben jól oldódó bis-hydrogéntartarat alakjában tudtuk nyerni. A 0 N-CH,~CH,-a N-CH3 bázisok színtelen olaj alakjában voltak preparálhatok. Az új vegyületeket pharmacológiai vizsgálatnak vetettük alá és meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy míg a kiindulási anyag (dihydromorphinon; sósavas sója: „dilaudid") kiváló fájdalomcsillapító, addig az általunk készített vegyületek ilyen tulajdonsággal nem rendelkeznek, viszont rendelkeznek egyéb olyan kedvező hatásokkal (pl. határozottan erős adrenalytikus hatás, antihisztamin ha-tás, a codeinnél jobb köhögéscsillapító hatás stb.), melyekkel viszont a kiindulási vegyület nem rendelkezik. A szóban forgó két vegyület terápiás indexe nagyságrendileg jobb akár a morphinnál, akár a codeinnél, vagy a kiindulási dihydromorphinonnál. CH, O N-CHv-GH.-O CH3

COO. 3-morpholylethyl-dihydromorphinon Példák: 1. 3-morpholylethyl-dihydromorphinon (bis-hydrogéntartarat) : a) Keverővel és visszafolyó hűtővel ellátott készülékben feloldunk 10 g vízmentes .dihydromorphinon bázist 2 g fémnátriumnak 200 ml etanolban való oldatában. Miután az oldódás teljes, 3-morpholylethyl-dihydromorphinon-6-enolacetát hozzá adunk 9 g morpholylethylchlorid HCl-t 50 ml etanolban oldva, ill. szuszpendálva. Az elegyet ezután vízfürdőn 1 órán át forraljuk, majd 20 C° alá hűtve további fél órán át keverjük. A kivált nátriumchloridot leszűrjük. A szűrletet alkoholos borkősav-oldattal savanyítjuk és jégszekrényben 24 órán át állni hagyjuk.