146412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolon-származékok előállítására
2 146.412 narkózis beállásának megkönnyítésére, mint a dimetil-ammo-antipirinnek. E vegyületeket rendkívül csekély mérgező hatásuk következtében a beteg tartós beadásuk esetén is nagyon jól bírja, amiért is indokolt azokat a gyógyászatban felhasználni. A vegyületeket ezenfelül gyógyszerek előállításánál mint közbenső termékeket is alkalmazhatfuk. Minthogy a találmány szerint készített pirazolon-származékok az 1-helyzetben N-alkilpiperidil-mairadékot tartalmaznak, és ezért szerves és szervetlen saviakkal igen könnyen vízben oldható sókká alakíthatók át, a terápiának olyan pirazolon-származékok állnak rendelkezésére, amelyek kiválóan jó felszívódási képességgel rendelkeznek, így pl. tabletták formájában is orálisan adagolva. Az előbb említett képesség következtében különösen egyszerűvé válik nagy töménységű vizes oldatok, pl. parenterális adagolás céljára ampullaoldatok készítése, ami az eddig ismert pirazolonoknál komoly nehézségeket okozott. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás néhány kiviteli módját ismertetik, anélkül, hogy a találmányt korlátoznák. A hőmérsékleteket Celsius fokokban adjuk meg,- az olvadás- és forrpontok nincsenek helyesbítve (nem korr.). 1. példa: l-(N-metil-piperidil-4')-3-fenüpárazolon-5 2,6 g (1/50 mol) Nj metil-piperidiil-4-hidrazin és 1,06 g (1/100 mol) nátriumkarbonát elegyéhez 110°-on kavarás közben, 1 órán belül 4,2 g (1/50 mol) béta-klór-transz-fahéjsav-etilészternek 5 ml absz. benzolban képzett oldatát csöpögtetjük. A reakció-elegyet csatlakozóan 4 óra hosszat 120°-on és 1 óra hosszat 135°-on hevítjük, majd még félóra hosszat 12 Hg-mm vákuumban ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a reakció-elegyet 60 ml kloroformmal és 20 ml vizes, telített szódaoldattal hozzuk össze, átrázzuk és a kloroformréteget leválasztjuk. Ezután a vizes részt ismét 30 ml kloroformmal kivonjuk, az egyesített kloroformkivonatokat magnéziumszulfát fölött megszárítjuk és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etanolban forrón oldjuk. Hidegben állva hagyva az l-(N-rnetil-piperid'il-4')-3-fenilpirazolon-5 kristályosan kiválik. Etanolból kétszer átkristályosítva a termék 221—224°-on olvad (boml.). A monohidrobromidot úgy állítjuk elő, hogy 1 n(N-metil-piperidil-4')-3-f enil-pirazolon-5-nek metanolban' képzett oldatát a számított mennyiségű vizes 2,05-n. brómhidrogénnel hozzuk össze, a metanolt és a vizet vákuumban teljesen eltávolítjuk és a kristályos maradékot szobahőmérsékleten íoszforpentoxid fölött vákuumban megszárítjuk. A sót éterrel eldörzsöljük ós szűrés után metanol/ éterből átkristályosítjuk. A higroszkópos l-(N-me-til-piperidil-4')-3-fenil-pi:razolon-5-monohidrobromid 230—233°-on olvad (boml.). 2. példa: l-(N-metil-piperidil-4')-3-fenil-pirazolon-5 1,3 (1/100 mol) N^rnetil-piperidil-4-hidrazin és 0,53 g (1/200 mol) nátriumkarbonát elegyéhez kavarás közben 105okxn, 1 órán belül 2,55 g. (1/100 mol) beta-bróm-transz-fahéjsav-metilészternek 3 ml absz. benzolban képzett oldatát csöpögtetjük. A reakció-elegyet csatlakozóan még 4 óra hosszat 12 Hg-mm. vákuumban 120°^on hevítjük. Lehűlés után a reakció-elegyet 30 ml kloroformmal és 50 ml vizes, telített szódaoldattal hozzuk össze, átrázzuk és a kloroforimréteget leválasztjuk. A vizes részt ezután ismét kétszer, egyenként 20-—20 ml kloroformmal kivonjuk, az egyesített kloroformkivonatokat magnéziumszulfát fölött megszárítjuk és a kloroformot vákuumban elgőzölögtetjük. A maradékot forrásban levő etanolban oldjuk és szűrjük. Hidegben állva hagyva, az 1-{N-metil-piperidil-4')-3-fenil-pirazolon-5 kristályosan kiválik. Etanolból átkristályosítva a vegyület 221— 223°-on olvad (boml.). 3. példa: l-ÍN-nietil-piperidil^'J-S^fenil-^-metil-pirazolon-S 2,6 g N-metil-piperidil-4-hidrazin és 1,06 g nátriumkarbonát elegyéhez kavarás közben, 1 órán belül 110°-on, 4,5 g beta-klór-alfa-metil-transz^fahéjsavetilészternek 5 ml absz. benzolban képzett oldatát csöpögtetjük. A reakcióelegyet csatlakozóan 3 óra hosszat 120°-on, majd 2 óra hosszat 145°-on és ezután még félóra hosszat 12 Hg-mm vákuumban az elóbb említett hőfokon tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 60 ml íkloroformmal és 20 ml vizes, telített szódaoldattal öntjük össze, átrázzuk és a kloroformréteget leválasztjuk. Ezt követően a vizes részt 30 ml kloroformmal újból kivonjuk, az egyesített kloroformkivonatokat magnéziumszulfát fölött megszárítjuk és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metanolban forrón oldjuk, állati szénnel szűrjük és bepároljuk. Hidegben állva hagyva az l^N-metü-piperidil-4')-3-feml-4-metil-pirazolon-5 kristályosan kiválik. Metanolból átkristályosítva a pirazolon-származék 205—207° -on olvad (boml.). A monohidrobromidot úgy állítjuk elő, hogy az l-(N-<metil-piperidil-4')-3-fanil-4-metil-pirazolon-5 vegyületnek metanolban képzett oldatát a számított mennyiségű vizes 2,05-n.brómhidrogénnel hozzuk össze. Metanol/éterből átkristályosítva a monohidrobromid 172—175°-on olvad (boml). 4. példa: l-(N-metil-piperidil-4')-3-fenil-4-n-propil-pirazolon-5 1,3 g (1/100 mol) Nnmetil-piperidil-4-hidrazin és 0,53 g (1/200 mol) nátriumkarbonát oldatához kavarás közben 110°-on, 1 órán belül 2,5 g (1/100 mol) beta-klór^alfa-n-pr opil- transz-fahéj sav-etilószternek 3 ml absz. benzolban képzett oldatát csöpögtetjük. A reakció-elegyet csatlakozóan 2 óra hosszat 120°-on és 4 óra hosszat 145°j on hevítjük, majd még félóra hosszat 12 Hg-mm vákuumban ez utóbbi hőfokon tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 40 ml kloroformmal és 15 ml vizes, telített szódaoldattal hozzuk össze, átrázzuk és a kloroformréteget leválasztjuk. A vizes részt erre még kétszer, egyenként 20—20 rnl kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformkivonatokat magnéziumszulfát fölött megszárítjuk és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot
