146394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-piperidil-aril-metanolok új étereinek előállítására

2 146.394 szerre, amely állatokon (patkányokon) motorikus hiperaktivitásban, bizonyos pszichológiai kísérletek során pedig a pszichikai képességek fokozódásában nyilvánul meg. Ezek a B-alakú éterek e tulajdonságaik ± oly tán jól alkalmazhatók fáradtsági és- depressziós állapotok gyógykezelésére. A találmány szerinti eljárás különféle kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik, a találmány köre azonban nem korlátozódik ezekre a példákra. 1. példa: 19,5 g B-alakú fenil-(l-benzil-2-piperidil)-metanol és 2,9 g nátriumamid 450 ml vízimentes tokióiban oldott elegyét 2 óra hosszat hevítjük, keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt. Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk, 20 g metiljodidot adunk hozzá, majd a hevítést még 2 óra hosszat folytatjuk. Lehűlés után az elegyet 5 x 50 ml 0,5 n vizes sósavoldattal .extraháljuk a bázis kivonása céljából. A vizes kivonatot éterrel mossuk, majd nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. Az ennek hatására képződő sárgás olajat éterrel extraháljuk. Az eueres kivonatot vízzel .mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. 12.5 g narancssárga színű olaj marad vissza, ezt 200 ml ecetsavban oldjuk. A termék debenziloze.se katalitikus hidrogénezéssel történik, 1.3 g 5%-os palládium-korom jelenlétében. 80 C ' hőmérsékleten, 20 kg/cm2 nyomás ala,tt. Utána a katalizátort kiszűrjük, az ecetsavat vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot vízzel felvesszük és meglúgosítjuk. A felszabadított debenzilezett bázisokat kloroformmal kivonjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, majd megszárítjuk és vákuumban bepároljuk; olajos maradékot kapunk, amelyet 20 ml petroléterrel szétdörzsölünk: csapadék képződik, ezt különválasztjuk és megszárítjuk. A kapott anyag 2,32 g B-alakú fenil-(2-piperidil)-metanol; ez tehát debenzilezett, nem étereződött kiinduló anyag. Az imént említett csapadék különválasztása során kapott szűredéket 30 ml 150 g/liter koncentrációjú éteres sósavoldattal kezeljük. Szilárd csapadékot kapunk, ezt elkülönítjük, majd 215 ml etilacetát és 10 ml etanol elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 2,8 g B-alakú fenil-metoxi-(2-piperidil)-metán-hidrokloridot kapunk; e termék olvadáspontja, 219 C°. Az anyalúgok betöményítése útján még további 1,7 g terméket nyerhetünk ki, ennek olvadáspontja 217 C°. A kiinduló anyagként alkalmazott B-alakú fenil-{l-bei

nzil-2-piperidil)-metanolt fenil-(2-piperidil)~ metanol-benzilkloridos közegben történő benzilezése útján állíthatjuk elő. Ez a termék hexánból átkristályosítva 91 C°-on olvad. 2. példa: Az 1. példa szerinti módon dolgozva, metiljodid helyett azonban etiljodidot alkalmazva, B-alakú fe.nil-etoxi-(2-piperidü)-metán-hidrokloridot kapunk, ennek olvadáspontja 234 C°. 3. példa: 193 g B-alakií feml-(l-benzil-2-piperidii)-metanol (op. 91 C°) és 29,5 g nátriumamid 3,75 liter vízmentes benzolban oldott elegyét 4 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. Kis részletekben 30 perc alatt 150 ml vízmentes benzolban oldott 180 g p-toluol-etilszulfonátot adunk hozzá, majd még három óra hosszat tovább forraljuk az elegyet. Lehűlés után a reakció-elegyet vízzel mossuk, majd 50 C° hőmérsékleten 5x500 ml 0,5 n vizes savoldattal extraháljuk. Az extrahálásra alkalmazott híg sósavoldatban a B-alakú feníl-etoxi-( 1-benzil-2-piperidil)-metán-hidroklorid hidrátja válik ki. A kivált anyagot elkülönítjük és megszárítjuk; 179 g 110 C° közelében olvadó terméket kapunk. Ebből a termékből nátriumhidroxid oldattal felszabadítjuk a bázist, és ezt éterrel kioldjuk. Ily módon 140 g színtelen olajat kapunk amelyet 1,1 liter tiszta ecetsavban oldunk. A debenzilezést hidrogénezéssel folytatjuk le, autoklávban 70 C° hőmérsékleten, 20 kg/cm2

nyomás alatt, 15 g 3,2%-O'S palládium-korom katalizátor jelenlétében. Utána a katalizátort kiszűrjük, 2 x 50 ml ecetsavval mossuk, majd 50 C° alatti hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 mi desztillált vízben oldjuk, 250 ml nátronlúg oldattal (fs. 1,33) meglúgosítjuk, majd háromszor 1,5 liter éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az étert elpárologtatjuk. Olajos maradékot kapunk, ezt feloldjuk 120 ml kb, 15% sósavat tartalmazó éterben, A kiváló csapadékot 1,7 liter 20% etanolt, tartalmazó etilacetátból átkristályosítjuk. 74 g B-alakú feniletoxi-(2-piperidil)-metán-hidrokloridot kapunk (op. 234—235 C°). Az átkrístályosítási anyalúgok betöményítése útján még további 16 g terméket kapunk, ennek olvadáspontja 231 C°. 4. példa: A 3. példa szerint dolgozva, de a p-toluol-etilszulfonátot semleges n-propilszulfáttal helyettesítve a B-alakú fenil-n-propoxi-(l-benzil~2-piperidil)-metán-hidroklorid hidrátját kapjuk, 84,5%-os termelési hányaddal. Ezt a hidrokloridot (22,4 g) közvetlenül debenzilezzük 20 C° hőmérsékleten, ecetsavban (250 ml), gyenge hidrogén-túlnyomás (kb. 10 cm vízoszlop) alatt, 3.2%-o.s palládium-korom-katalizátor (8 g) jelenlétében. Szűrés az ecetsav elpárologtatása és a maradék éterrel való mosása után 15,8 g B-alakú fenil-n-propoxi-(2-piperidil) metán-hidrokloridot kapunk, amely 205 C°-on olvad. Butanonból átkristályosítva 13,2 g 210 Cu

-on olvadó terméket kapunk. 5. példa: A 4. példa szerinti módon dolgozva, de propilszulfát helyett semleges n-butílszulfátot alkalmazva B-alakú fenil-n-butoxi-(l-benzil-2-piperidil)-metán-hidrokloridot kapunk 74%-os termelési hányaddal. Nátriumhidroxid oldattal felszabadítjuk a megfelelő bázist (16,5 g), ezt éterrel extraháljuk, az é'eres kivonatot megszárítjuk, bepároljuk és a bfípar'áű maradékot 20 C° hőmérsékleten debenvilezzük, ecetsavban, 3,2%-os naliádiumkoromk'italizátor jelenlétében, gyenge híd rögé n-túlnvoroás alatt. Az ecetsavat elpárologtatjuk, a maradékot vízzel felvesszük, nátriumhidroxid oldat-