146376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oleandomycin acilésztereinek előállítására

146.376 3 25 C°-nál), míg az oleandolid hidroxil (R3) csak igen hosszú idő alatt 25 Cc-nál, több hónap alatt aciteleződifc. Mellékesen, l-monoaeetil oleandomycin és a nehezen hozzáférhető 1,2-diacetyloleandomycin képződik, mint főtermék, oleandomycin acetonos oldatának ketén-f elesleggel való kezelése után. Mint már korábban jeleztük, a dezozamin-résznek szelektív dexaeilezése könnyen megy végbe a megfelelő oleandomycin poliacilészternek vízzel keveredő, 1—4 szénatomot tartalmazó alacsonyabb primer alkohollal való reakcióba hozásával, amikor is észter-csereakció lép fel. Megjegyzendő, hogy ily módon 2,3-diacetiloleandomycint, 2-monoaeetiloleandomyeint és 3-monoacetiloleando;mycint kapunk. Azt találtuk végül, hogy az R2-helyen katalitikus mennyiségű káliumhidroxidet tartalmazó metilalkohoilal helyettesített, megfelelő oleandomycin észterek gyorsan dezacilálják az L-oleandróz-részt. Ennél fogva ez az 1,2,3-triacetiloleandomycinnek 1,3-diacetiyloleandomycinné és a 2,3-diacetiloleadmornycinneík 3-imonoaeetiyloleandamycinné való átalakításának alternatív előkészítő módja. Ez a reakció gyorsan folyik le és oly vegyületek szokatlan megközelítését teszi lehetővé, melyek dezozamin aciHielyettesítőt tartanak meg. Ilyen pl. az lnmonoacetiloleandoirnycin és a 1,3-diacetiloleandomycin. A legstabilabb tmonoaeilészter, a 3-monoacetiloleandomycin, ezzel a reagenssel, lassan dezacilezhető oleandomycin észrevehető mennyiségeivé. Az acilgyökben 2—3 szénatoimot tartalmazó, találmány szerinti, ismertetett oleandomycilacil észtereket a beteg vagy önmagukban veheti be, vagy pedig gyógyszerészileg elfogadható vivőszerrel kapcsolatban, mégpedig mind a szájon át, mind parenterálisan. A szokásos adag embereknél kb. napi 50—600 mg, melyet 1—4 részletben vesz be a beteg. Azonban ez az adag némiképpen változhat a kezelt egyén súlyának megfelelően, naponta kb. 1—.10 mg szokásos a beteg testsúlyának minden kg-jára számítva. Az oleandomycin azon poliaeilésztereinek esetében, melyek az acilgyökben 2—3 szénatomot tartalmaznak, a szokásos mód a szájon való beadás és a kívánt beadás e célból kapszula, tabletta, szirup, emulzió, vizes szuszpenzió, elixír, vagy más hasonló gyógyászati készítmények alakjában történik. Ezeknek a poliaciloleandomycinészterek szájon át való beadásának előnyös módja a keményen megtöltött zselatin^kapszuia, mely iners töltőanyagként laktózt, ill. tejcukrot tartalmaz, vagy az olyan tabletta, mely semleges kötőanyagként keményítőt, magnéziumsztearátot, nátriumcitrátot, polivinilpirrolidont, polietilónglikolt stb. tartalmaz. Ezek az; észterek vizes szuszpenziók, szirupok, emulziók, elixírek alakjában is beadhatók, alkalmas édesítő- és/vagy ízesítőszert tartalmazó vivőszerbeh, sőt gyakran színes, pl. cseresznye színű, málna ízű szirupokat is használnak. Megjegyzendő, hogy a triacetilioleaindamycin lényegesen magas vérszintet eredményez, ha glutaminsav sósavas sója 10 súlyszázalékos vizes oldatában intramuszkulárisan adják be. Az aeil-részben 2—3 szénatoimot tartalmazó oleandomycin 3^monoacilésztere esetében, előnyös a parenterális beadási mód, mivel ezek a vegyületek stabil adagolási formákat alkotnak, melyeik intramuszkuláris vagy intravénás injekciókra alkalmasak, ámbár ezt a módot nem kell korlátozni monoacilészterekre, hanem az a korrespondeáló poliacil vegyületekre is alkalmazható. Így pl. a 3-monoacetiloleandomycint intrasmuszkulárisan adtunk be vizes aszkorbinsavas oldat alakjában. Megjegyzendő, hogy parenterális beadásra alkalmas vizes gyógyászati kompozíciókat szükségképpen aszeptikus körülmények között kell elkészíteni. Ez könnyen történhet, ha desztillált vizet basználunik és az oldatot azután Seitz-szűrőn megszűrjük. Emellett ezek a vizes kompozíciók elegendő mennyiségű sósvíznek vagy glukóznak a parenterális beadás előtti hozzáadásával izotóniássá tehetők. A találmány szerinti eljárás célszerű kiviteli alakjánál az oleandomycin triacilezését szerves savval katalizáljuk, mivel ez utóbbi szer elősegíti a reakciót és emellett az egyensúlyt poliacilészter felé tolja el. Ámbár bármely lúgos kémhatású anyag hatásos volna e tekintetben, igen ajánlatos pl. tercier aminnak alkalmazása. Ilyenek pl. a piridin, a pikolin, a lutidin, a kollidin, a quinolin, az N, N-dimetilanilin, az N, N-dietilanilin és a trietilamin. Megjegyzendő, hogy alkalmas oleandomycin kiindulási anyagok közé tartozik az oleandomycin bázis és az oleandomycin-kloroform aductum is, valamint különböző oleandoimycin-sav addíciós sói, pl. sósavas só, feltéve, hogy a szabad bázist előzőleg megszabadítottuk ez utóbbi sóktól, megfelelő mennyiségű alkálihidroxid hozzáadásával. Megjegyzendő, hogy a kloroform^adu'ktum könnyen nyerhető az oleandomycin teljes fermentálási főzetének kloroformJkivonatából, a kloroform-oldószernek elpárologtatásával, míg a kristályosodás meg nem indul. Mivel a triacetilezési reakció exotermikus, a legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha hűtést alkalmazunk, hogy a hőmérsékletet a kívánt tartományban szabályozhassuk. Ámbár a reakciót a megadott hőmérsékleti határok — kb. 0 C°-tól kb. 50 C°-ig — között vezetjük le, célszerű azt kb. 25 C° és kb. 28 C° között levezetni. Hasonlóképpen, ámbár a reakció időtartama kb. 5 óra és kb. 48 óra közötti, annaik előnyös időtartama 14— 18 óra. Mint már említettük, az acilezőszert feleslegben használjuk, mivel ez nem csupán a reakció befejezését biztosítja, hanem mono- és diacil melléktermékek képződését is meggátolja. Azt találtuk azonban, hogy a legkedvezőbb feltételeket akkor kapjuk, ha az acilanhidrid térfogata megközelítőleg kétszerese az olandomycin kiindulási anyag súlyának és a lúgos kémhatású szerves katalizátor oly mennyiségben van jelen, hogy az acilező súlyának legalább 5%^át teszi ki. Tekintettel arra, hogy mind az acilezőszer, mind az acilezett termék hidrolizisnek lehet kitéve, a reakció felső hőmérsékleti tartományában, célszerűen vízmentes feltételeket tartunk fenn az egész folyamat alatt. Emellett az eljárást célszerűen iners szerves oldószer közegben, pl. benzolban vagy toluolban folytatjuk le, vagy pedig kívánatos lehet a szerves bázikus katalizátort, pl. piridint a reakció oldószereként feleslegben használni. A feloldott triaciloleandomycint azután a reakció-keverékből a szokványos módszerek valamelyi-