146318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminosavhidrazidok előállítására
2 146.318 vagy anhidridet, adott esetben melegítés közben, helyettesített hidrazinnal kondenzáltathatunk'. Egy másik foganatosítási mód szerint a sav hidrazinsóit magas hőmérsékletre hevíthetjük. Egy további módszer értelmében savhidrazidot karbonilvegyülettel hozunk reakcióba és a keletkezett hidrazont redukáljuk. A két reakció egyidejűleg, vagy egymást követően mehet végbe. A hidrazonban esetleg jelenlevő többes-kötések eközben redukálódnak.! Ha R3 hidrogenolitikusan lehasítható maradékot, pl. karbobenzoxicsoportot jelent, ez a redukció során lehasítható. Egy másik módszer szerint a savhidrazidot karbonilvegyülettel hozzuk reakcióba, a hidrazont Grignard-vegyülettel kezeljük és a keletkezett addíciós terméket hidrolizáljuk. A találmány szerint kapott helyettesített aminosavhidrazidok szervetlen és szerves savakkal, pl. halogénhidrogénekkel, mint sósavval, brómhidrogénnel, jódhidrogénnel, más ásványi savakkal, mint kénsavval, foszforsavval, salétromsavval és szerves savakkal, mint borkősawal, citromsavval, kámforszulfosawal, etánszulfosawal, szalicilsavval, aszkorbinsawal, maleinsawal, mandulasawal stb. jól definiált sókat adnak. Előnyös sók a hidrohalogenidek, különösen a hidrokloridok. A savaddiciós sókat előnyösen közömbös oldószerben, a hidrazinszármazéknak a megfelelő sav feleslegével való kezelése útján állítjuk elő. A helyettesített savhidrazidok, illetve ezek sói értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Gátolják a monoaminoxidázok működését, egyes képviselőik különösen kifejezett depresszióellenes hatásukkal tűnnek ki és teljes elesettség esetén gyarapítólag hatnak. 1. példa: 22 g N-acetil-DL-metionin-etilesztert 11,05 g izopropilhidrazin-hidrokloriddal és 14,1 ml trietilaminnal 100 ml alkoholban 12—-14 órán át visszafolyatás mellett főzünk. Ezután vákuumban bepárolunk, a maradékot 200 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és a kicsapódott trietilamin-jhidrokloridot leszívatjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonitrilből átoldjuk. A kapott l-[N-acetü-DL-metionil]-2-izopropil-hidrazin 121— 123 C°-on olvad. Vízben semleges kémhatással igen könnyen oldódik. 2. példa: 22 g N-acetil-DL-metionin-etilesztert 7,4 g izopropil-hidrazinnal 100 ml alkoholban 12—14 órán át visszafolyatás mellett hevítünk. Ezután vákuumban bepárolunk és a maradékot acetonitrilből átoldjuk. A termék az 1. példa szerintivel azonos. 3. példa: 24 g N-karbobenzoxi-DL-szerin-metilesztert 7,4 g izopropilhidrazinnal 100 ml alkoholban 12—14 órán át visszafolyatás mellett főzünk. Ezután vákuumban bepárolunk és a maradékot acetonitrilben átkristályosítjuk. A kapott l-[N-karbobenzoxi-DL-szeril]-2-izopropil-hidrazin olvadáspontja 152— 154 C°. A kapott l-[N-karbobenzoxi-DL-szeril]-2-izoprapil-hidrazin 23 g-ját 20 ml tömény sósav és 200 ml víz elegyében feloldjuk és palládiumszénnel hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort lenuccsoljuk, a szűredéket vízzel 3000 ml-re hígítjuk és Amberlit-oszlopon (IRA-400) megsfeűrjük. Az oszlopot vízzel utánamossuk, míg a pH kb. 7-re nem növekedik. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot acetonitrilből átoldjuk. A kapott 1-DL-szeril-izopropilhiidrazin 89—90 C°-on olvad. Vízben lúgos kémhatással (pH = 8,9—9,2) igen könnyen oldódik. 4. példa: 24 g N-acetil-L(-)-)-a-alanin-hidrazidot 250 ml vízben és 20 ml acetonban feloldunk, majd 0,5 g platinaoxiddal hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátorról leszűrjük, a szűredéket vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott l-{N-acetil-L(-4-)-«-alanil]-2-izopr opil-hidr azin 147—148 C°-on olvad. [n]D =—77° (c = l, vízben.) A 4. példa szerinti módon eljárva: 24 g N-acetil-DL(—)-a-alanin-hidrazidból a 148— 150 C°-on olvadó l-[N-acetil-DL(—)-a-alanil]-2-izopropil-hidrazirrt [«]D = +74° (c = 1, vízben); 24 g N-acetil-DL-or-alanin-hidrazidból a 128—130 C°-on olvadó l-[N-acetil-DL-a^alanil]-2-izopropil~ hidrazint; ' 22,1 g N-acetil-DL-A-fenil-alanin-hidrazidból a 173--174 C°-on olvadó l-[acetil-DL-/S-fenil-alanill7 -2-izopropil-hidrazint; 100 g szarkozin-^hidrazidbol (melyet szarkozinmetileszterből és hidraziruhidrát metanolos oldatából állítottunk elő, forráspontja 110 C°/0,5 mm; olvadáspontja kb. 36 C°) a 73—75 C° olvadáspontú l-szarkozil-2-izopropil-hidrazint kapjuk. 5. példa: 47 g N-karbobenzoxi-L(—)-tirozin-hidrazidot 30 ml tömény sósav, 300 ml abszolút alkohol és 400 ml víz elegyében feloldunk, majd palládiumszén jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyet a katalizátortól elkülönítjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot kevés vízben feloldjuk. A kapott oldatot dietilamin hozzáadásával 5 pH-ra állítjuk be, és újra bepároljuk. Az alkoholból végzett átkristályosítás után kapott L(—)-triozin-hidrazidmonohidroklorid olvadáspontja 205—207 C°; [a]D — = +83° (c = l, vízben). A kapott hidrazid 31 g-ját 500 ml vízben és 12,6 ml acetonban feloldjuk és 1,0 g platinaoxid jelenlétében telítésig hidrogénezzük. A katalizátort elválasztjuk és Amberlit-oszlopon (IRA—410) megszűrjük. A szűredéket kénsavval 3,5 pH-ra állítjuk be, szárazra pároljuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. A kapott 1-L(—)-tirozil-2-izopropil-hidrazin-szulf át-pen tahidra t olvadáspontja 145—150 C°; [a]D = 38,3° (c=l, vízben). A példa 1. bekezdése szerint kapott hidrazid 12 g-ját 6 g hidrofahéjaldehid, 100 ml víz és 50 ml alkohol elegyében feloldjuk és 0,5 g platinaoxid
