146125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminosavhidrozidok előállítására
2 146.125 R4 __CO—CH—(CH 2 )x—COOH I N R2 R 3 0 IV. általános képletű sav valamely reakcióképes származékát — mimellett R2, R3, R4 és x jelentése a fentiekkel azonos — pl. észterét, halogenidjét vagy anhidridjét, esetleg megelítés közben, a III általános képletű helyettesített hidrazinnal kondenzálhatjuk.. A találmány további foganatosítási módja értelmében a savak hidrazinsóit magas hőmérsékletre hevíthetjük. Az eközben keletkező vizet előnyösen folyamatosan távolíthatjuk el. Egy további módszer szerint a IV általános képletű sav hidrazidját karbonilvegyülettel hozzuk reakcióba és a keletkezett hidrazont redukáljuk. A redukciót előnyösen katalizátor, mint pl. platinaoxid, vagy palládiumszén jelenlétében hajthatjuk végre. A redukciót azonban kémiailag pl. litiumalumínium-hidriddel is megvalósíthatjuk. Mindkét reakciót egyidejűleg, vagy egymást követően végezhetjük el. Közben a hidrazonban esetleg jelenlevő többszörös kötések is redukálhatok. Ha R3 hidrogenolitikusan lehasítható maradék, pl. karbobenzoxicsoport, a redukció során lehasadhat. Egy további módszer szerint a savhidrazidot karbonilvegyülettel reagáltatjuk, a keletkezett hidrazont Grignard-vegyülettel kezeljük és a kapott addíciós terméket hidrolizáljuk. * A találmány szerint nyerhető helyettesített aminosavhidrazidok jól definiált sókat adnak akár szervetlen, akár szerves savakkal. Ilyenek pl. a halogénhidrogénsavak, mint sósav, brómhidrogén, jódhidrogén, egyéb ásványi savak, mint kénsav, foszforsav, salétromsav, és szerves savak, mint borkősav, citromsav, kámforszulfosav, etánszulfosav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav, mandulasav stb. Előnyös sók a hidrohalogenidek, különösen a hidrokloridok. A savaddiciós sókat előnyösen közömbös oldószerben, a hidrazinszármazéknak a megfelelő sav feleslegével való kezelése útján állítjuk elő. A találmány szerint nyerhető helyettesített savhidrazidok, illetve ezek sói értékes terápeutikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Gátolják a monoamiruoxidázok működését, egyes képviselői különösen kifejezett depresszióellenes hatásukkal tűnnek ki és teljes elesettség esetén gyarapítólag hatnak. 1. Példa: 28 g N-karbobenzoxi-L(+)-izoglutamint, 14,1 ml trietilamint 300 ml metilénkloridban feloldunk. Kavarás közben kevés metilén kloriddal elegyített 20,6 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet csepegtetünk hozzá. 3 óra múlva a reakciótermékből és az N,N'-diciklohexil-karbamidból álló csapadékot lenuccsoljuk és 300 ml dimetilformamiddal feliszapoljuk. Üjból nuccsolunk, vákuumban bepárolunk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott l-[N-karbobenzoxi-L(+)-y-izoglutaminil]-2-izopropil-nidrazin olvadáspontja 161— 164 C°, MD=— 5° (c = l, n sósovban). (c —1, n nósavban). Az így kapott termék 23 g-ját 20 ml tömény sósav és 200 ml víz elegyesben feloldjuk és palládiumszén jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort lenucscsoljuk. A szűrletet vízzel 3000 ml-re hígítjuk és Amberlitr-oszlopon (IRA—400) szűrjük. Az oszlopot vízzel utánamossuk, míg a pH 7-re nem emelkedik. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot acetonitrilből átoldjuk. A kapott l-[L-(+)-y-izoglutaminü]-2-izopropil-hidrazin olvadáspontja 91—93 C°, [ö-]D = 0° (c=l, vízben), + 10,5° (c = 1, n sósavban). 2. Példa: 21 g N-tosil-L-y-glutaminsavhidrazidot _ 150 ml metanolban és 5 ml aoetonban szuszpendálunk, majd 0,5 g platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük. A számított hidrogénmennyiség kb. 1 óra alatt vevődik fel. Az elegyet toyábbi 600 ml metanollal felhígítjuk, felfőzzük, a katalizátorról forrón leszűrjük és kristályosodni hagyjuk. Az így kapott l-(N-tosil-L-y-glutamil)-2-izopropil-hidrazin olvadáspontja 196—197 C°, [<*]D = + 15,5° (c = l, n sósavban). E terméket 500 ml folyékony ammóniával feloldjuk és maradandó kék színeződésig nátrium-r mai elbontjuk, amihez kb. 5,8 g nátrium szükséges. Az ammóniát elpárologni engedjük, a maradékot 500 ml vízzel felhígítjuk és Amberlit-oszlopon (IRC—50, ammóniumalak) megszűrjük. A szűredéket hidegen telített báriumacetátoldattal elbontjuk, míg csapadék már nem keletkezik, ezután centrifugáljuk és Amberlit-oszlopon ismételten megszűrjük. Szárazra párolás után a szilárd maradékot abszolút alkohollal péppé keverjük, lenuccsoljuk, végül alkohollal, éterrel és petroléterrel mossuk. Az így kapott 1-L-y-glutamil-2-izopropil-hidrazin olvadáspontja 181—182 C°, [<*]D = + 37,8° (c = 1, n sósavban). 3. Példa: 6 g L-y-glutaminsavhidrazidot, [melyet y-glutaminsav-metileszternek hidrazinhidráttal vízben való kezelésével közönséges hőmérsékleten kaptunk, olvadáspont 171 C°, [«]D22 = + 25,8° (c = 0.97, n sósavban] melegítés közben 50 ml vízben és 20 ml metanolban feloldunk, azután 3,6 g benzaldehiddel elbontjuk és vízfürdőn addig melegítünk, míg tiszta oldat nem keletkezik. Ez oldat lehűtése közben a kondenzálási termék kiválik (olvadáspont 184—185 C°). E terméket további tisztítás nélkül 200 ml oldatban feloldjuk és közönséges feltételek mellett platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az átlátszó reakcióelegyet szűréssel megtisztítjuk és vákuumban beszárítjuk. A maradékot metanolból és kevés vízből átkristályosítjuk. A megtisztított 1-L-y-glutamil-2-benzil-hidrazin olvadáspontja 196 C°. 4. Példa: 6,5 g L-y-gluta,minsavhidrazidot melegítés közben 50 ml víz és 20 ml metanol elegyében feloldunk, majd 6 g fenilacetonnal elbontunk és az elegyet tiszta oldat képződéséig vízfürdőn melegítjük. Ez oldat lehűtése után a kondenzálási ter^ mék kiválik (olvadáspont 180—182 C°). E termé-
