146123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített savhidrazidok előállítására
2 146.123 hidrazin, l-(^-hidroxipropinoil)-2-izopropil-hidrazin, l-(2-etoxi-propinoil)-2-izopropil-hidrazin, l-(a-dietoxipropinoil)-2-izopropil-hidrazin, l-(a-metilmerkaptopropmoil)-2-izopropil-hidrazin, l-(y-metil-merkaptobutiril)-2-izopropil-hidrazin, l-(klóracetil)-2-izopropii-hidrazin és l-í/-klórkratonil)-2-izopropil-hidrazin. Farmakológiai szempontból különösen azok a savhidrazidok értékesek, amelyekben Rí hidroxi-, vagy alkoxi helyettesítéssel ellátott 1—4 szénacomszámú, alacsony alifás szénhidrogénmaradék es R2 ízopropil-, vagy benzilmaradék. Ez előnyben részesített csoport különösen érdekes képviselői pl. a tejsavból, vagy dialkoxi-ecetsavból, különösen a dietoxi-ecetsavbol levezethető hidrazidek. A találmány szerint nyerhető helyettesített savhidrazidok jói definiált sókat adnak akár szervetlen, akár szerves savakkal. Ilyenek pl. a halogénhidrogénsavak, mint sósav, brómhidrogén, jódhidrogén, egyéb ásványi savak, mint kénsav, foszforsav, salétromsav és szerves savak, mint borkősav, citromsav, kámíorszulíosav, etánszulfosav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav, mandulasav stb. Előnyös sók a hidrohalogenidek, különösen a hidrokloridok. A savaddiciós sókat előnyösen közömbös oldószerben a hidrazinszármazéknak a megfelelő sav feleslegével való kezelése útján állítjuk elő. A találmány szerint nyerhető helyettesített savhidrazidok, vagy ezek sói gátolják a monoaminoxidázok működését, egyes képviselőik különösen kifejezett depresszióellenes hatásukkal tűnnek ki és teljes elesettség esetén gyarapítólag hatnak. Ezzel értékes módon gazdagítják gyógyszerkincsünket. 1. Példa: 8,8 g metoxiecetsavat és 10,1 g trietilamint 150 ml acetonítrilben feloldunk. 11,05 g izopropilhidrazin-monohidroklorid hozzáadása után 1 órán át szobahőmérsékleten kavarunk, majd 20; 7 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. További 3—4 órán át kavarunk, mimellett a reakcióhőmérsékletet időszakos hűtéssel 25—30 C° között tartjuk. Ezután a kiváló dicíklohexil-karbamidot leszűrjük és a szűredéket vákuumban legfeljebb 60 C"-ig bepároljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, amikor a trietiíamin-hidroklorid oldhatatlanul visszamarad. Az éteres oldatot először telített nátriumbikarbonát oldattal, majd adagonként 70 ml 2 n sósavval kivonatoljuk. Az egyesített sósavas kivonatokat tömény nátriumhidroxiddal 7—8 pH-ra állítjuk be. Konyhasóval telítjük és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített és megszárított éteres kivonatokat az oldószertől megszabadítjuk, amikor is 1-metoxi-acetil--2-izopropil-hidrazint kapunk, no2 ° = 1,4587, forráspont: 105—106 C°/12 mm. 2. Példa: 11,0 g izopropil-hidrazin-monohidrokloridot, 10,1 g trietilamint és 12,0 g a-metilmerkaptopropiónsavat 170 ml metilénkloridban feloldunk. Kb. 40 perc alatt az oldathoz kavarás közben 20,4 g diciklohexil-karbodiimidnek 30 ml metilénkloridban való oldatát adjuk hozzá. Eközben a reakcióhőmérsékietet hűtéssel 30—35 C° között tartjuk. Az elegyet ezután még 4 órán át szobahőmérsékleten kavarjuk, majd a kivált diciklohexii-karbamidet elválasztjuk. A szűrletet 3 adag telített nátriumklorid oldattal mossuk, majd 3 n sósavval axtraháljuk. A kapott sósavas oldatot szilárd nátriumbikarbonát tal semlegesítjük és éterrel kirázzuk. Az éter lepárlása után a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk, amikor a főfrakció 80 C°/0,1 mm-en megy át. A desztillátum rövid állás után kristályosodik. Magasan forró petroiéterből végzett átkristályosítás után az l-(ff-metilmerkapto-propionil)-2-izopropil-hidrazint kapjuk színtelen kristályok alakjában, amelvek 77—78 C°-on olvadnak. Ha analóg módon az a-metilmerkapto-propionsav helyett 14 g y-metilmerkapto-vajsavat használunk, az l-(y-metilmerkapto-butirii)-2-izopropilhidrazint kapjuk, melyet nagyvákuumban végzett desztillálással tisztítunk, forráspont 90—93 C°/ /0,01 mm, olvadáspont: 30—31 C°. 3. Példa: 44 g A'-etoxipropionsavas etilesztert 21 g hidrazinhidráttal elegyítünk és 2 órán át 100 C°-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet desztilláljuk, amikor is 80 C°/0,005 mm mellett a fő-frakcióban /'-etoxipropionil-hidrazid megy át. Ezt a hidrazidot acetonos főzéssel a l-(/? -etoxipropionil)-2-izopropilidén-hidrazinná alakítjuk át, amely 48,5— 50,5 C°-on olvad. E hidrazon etanolos oldatát platinakatalizátor alkalmazása mellett közönséges hőmérsékleten és nyomáson hidrogénnel rázzuk, míg a hidrogénfelvétel be nem fejeződik. A katalizátor leszűrése és a szűrlet bepárlása után a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. A 65 C°/0,03 mm mellett kapott frakció az l-(A'-etoxipropionil)-2-izopropil-hidrazin, amely lehűléskor megszilárdul. Olvadáspontja 31,5—32,5 C°, nD 25 = 1,4506. Ha ß-etoxipropionsäv-etileszter helyett metoxiecetsav-metilesztert használunk, a metoxi-ecetsav-hidrazon (olvadáspont 50—51 C°, forráspont 71 C°/0,01 mm) és a megfelelő l-(metoxi-acetil)-2-izopropilidén-hidrazinon (olvadáspont acetonpetroléterből végzett átkristályosítás után 73— 74 C°) át az l-(metoxi-acetíl)-2-izopropil-hidrazint kapjuk (forráspont 105—106 C°/12 mm, HD24 = 1,04587), mely alacsonyabb hőmérsékleten megszilárdul. 4. Példa: 160,5 g /^-propiolaktont 650 ml acetonitrillel elegyítünk és 122 g 100%-os hidrazinhidráttal kezeljük. A reakcióelegy besűrűsítése után kapott /^-hidroxi-proprionilhidrazin olvadáspontja alkoholból végzett átkristályosítás után 102,5—104 C°. Feleslegben levő acetonnal való melegítés és a kapott reakcióelegy besűrűsítése után az l-(^-hidroxipropionil)-2-ízopropilidén-hidrazint kapjuk, melynek olvadáspontja acetonból végzett átkristályosítás után 94—95,5 C°. E hidrazin etanolos oldatát platinakatalizátor jelenlétében a 3. példa szerinti módon hidrogénezzük, amikor is az l-(^-hidroxipropionil)-2—izopropil-hidrazinhoz ju-
