145998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, spazmolitikus (izomgörcsoldó) hatású vegyületek előállítására
145.998 bain részt nem vevő oldószerek is alkalmazhatók. Az eljárást különös előnnyel olyképpen lehet lefolytatni, ' hogy a reafcciókeveréket az oldószer fonrási hőfokán forraljuk. — iKondenzárószerként különös előnnyel a nátriumamidot használhatjuk. Azonban még más kondenzáílószert is használhatunk, mint például a nátriumhidridet, amelyről ismeretes, hogy az a halogénalkilok átalakulását aarbinolokkal megkönnyíti. A bázikus éternek a feakciókeverékből való elkülönítése célszerűen a reakcióelegyneik egy savas-vizes oldattal történő rázásával történik, amelyben a bázikus éter oldódik, majd meglúgasítjuk és fciéterezzük. Az új termékek kifejezett papaverin-hatással rendelkeznek, összekötve még egy jó antieholinengiäs hatással. A következő táblázat a hasonló szerkezetű ismert termékkel való összehasonlítást mutatja. Az összehasonlításhoz felhasznált termék a következő általános képlettel fejezhető ki: 0CH2 CH 2 —R 9 R8 —CH ^CH ^»2 I n2 I IV Az Re -tól Rg-ig mindenkori jelentése a táblázat első négy soraiban található meg. Az összehasonlításhoz minden esetiben a vonatkozó bázikus >fernek sósavas sóját használtuk. A táblázat V. sora az anticholinergiás .aktivitási indexet mutatja az atropinhoz viszonyítva •(= 1/, a Doryl (= oarbaminoilchölin-klorid) által okozott izomgörcsöt mérve 10"~7 g/ml koncentráció alkalmazása mellett. A táblázat VI. sora a papaveirinhatást mutatja a papaverinhez viszonyítva (= II, mérve 4,10~4 BaCl 2 g/ml koncentráció alkalmazása mellett. A táblázat VII. sora a histaminhatást mutatja a difenilhidnaminhoz viszonyítva (= 1/, mérve 1,10 ~6 histamin g/ml koncentráció mellett. R. R7 H H Cl H H H H R8 CH, Táblázat. Rn V. VI. VII. Dimetiliamino 1,4 2,2 0.1 H CH3 Piperidino 1,2 8,3 0,08 CH3 H Dimetiliamino 0,1 2,2 1,9 CH, H Piperidino 0,7 3,8 0,44 H H Dimetiliamino 2,8 0,2 0,03 H H Dietilamino 1,8 0,2 0,02 Minden kísérletet izolált tengeri malac4>élen folytattunk le. A táblázat azt mutatja, hogy az új termékek papaverin-hatástsail bírnak, amely mintegy 2—8-szor nagyobb, mint a papaverine és mintegy 10— 40-szer nagyobb, mint az előzőleg ismert termékek papaverin-hatása, amelyeknél R7 és Ra hidrogént jelent. Az új termékek antiobolineirgias hatása körülbelül olyan nagy, mint .az atropiné. Az alábbi példák a találmány magyarázatául szolgálnak: 1. példa: ft-dimetüaminoetü-[6-metil-2,5-endornetilén-/P-tetrahidrobenzhidrü]~éter. 53,5 g /0,25 Mol/ 6-me!til-2,5-endometilén-/l3-teírahidrobenzhidrolnalk 250 ml toluolban való oldatát rázás közben 10 g /0,25 Mol/ nátriumamiddal elegyítünk. 15 perc múlva 27 g /0,25 MoI/ dimetilaminoetiíkloridot adunk hozzá és a keveréket 2V2 órán át forralva melegítjük. A kihűlés után vízzel felhígítjuk és a szerves részt hígított sósavval kirázzuk. A sósavas oldatot nátronlúggal alkalikussá tesszük és kdéterezzük. Nátriumszulfát felett való szárítás után az étert elűzzük és a visszamaradó részt vákuumban frakcionáljuk. Fp. 0,4 = 132—135 C°, kitermelés: az elméletinek 50—60%-a. Sósavas vegyület: Op. = 123— 127 C°. 28,5 g /0,1 Mol/ /Mimetilaminoetil-[6^metil-2,5--endometilén-/í3-tetrahidírobenzhidr,il]-étert 75 ml ecetsavas etilészterben oldunk és 14.2 g/0,1 Mol/ metiljodiddal elegyítünk. 24 óra múlva 250 ml abszolút étert adunk hozzá, a kicsapódott sót leszívjuk és acetonból vagy ecetsavas etilészterből újból kioldjuk. Op. = 175—184 C°, kitermelés: az elméletinek 50— 60%-a. 28,5 g /0,1 Mol/ A-dlmetilaminoetil-[6-metil-2.5--endometilén-zla-tetrahldrdbenzhidrilj-éterből és 15,6 g /0,1 Mol/ etiljodidból 'hasonló módon a ^-dim;etilaminoetil-[6-metil-2,5-endometilé!n- rl^tetrahidrobenzhidrilj-éterjódetilátot állítjuk elő. Op.: 118—126 C°, kitermelés: az elméletinek 55— 2. példa: ß-dietilenaviincetü-[6-vietü-2,5-endometilen-A3 -tetrahidrobenzhidril]-éter. 53,5 g /0,25 Mol/ 6-metil-2,5-endometilén-/|3-tetrahidrobenzhidrolból .és 34 g /0,25 Mol/ dietilaminoetilkloridból hason!óképpen, mint az 1. példában, állítjuk elő a ^-dietilaiminoetitl-[6-metil-2,5--endometilén-/|3 -tetrahidiróbenzhidril]-éte:rt. Fp.: 0,4 = 136—139 C°. Kitermelés: az elméletinek 40— 50%-a. Sósavas vegyület: Op. 82—86 C°. 3.' példa: fi-píperidinoetil-[6-metil-2,5-endometilén-/P-tetrahidrobenzhidril]-éter. 53,5 g /0,25 Mol/ 6-met;il-2,5-endometilé:n-/í3-tetriaihidrobenzhidrolból és 37 g /0,25 Mol/ páperidinoetilkloridból hasonlóképpen, mint az 1. példában, állítjuk elő a /?-piperid | inoetil-t6-metil-2,5-endometiléin-zís-tetrahid'robenzhidrilj^étert. Fp. 0,8 = = 165—169 C°. Kitermelés: az elméletinek 45— 55%-a. Sósavas vegyület: Op. 185—187 C°. 4. példa: fi-morjjolmoetil-[6-metil-2,5-eridorrietilén-A3 -tetrahidrobenzhidril]-éter. 53,5 g /0,25 Mol/ 6-metil-2,5-endometilén-./}3-tetr.ahidrobenzhidrolból és 37,5 g 0,25 Mol morfo-MnoetiMoridból az 1. példáihoz hasonlóan állítjuk elő. Fp. 0,4 = 158—162 C°. Kitermelés: 25—35%-a az elméletinek. Sósavas vegyület: Op. 209—212 C°. 1
