145833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxiszteroidok előállítására

o Megjelent: 1959. december 3.1. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.833. SZÁM 12. o. 25. OSZTÁLY - GO-577. ALAPSZÁM Eljárás 3-oxiszteroidok előllítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Hajós Andor és Fuchs Oszkár A bejelentés napja: 1957. május 22. Azt találtuk, hogy a következő képlettel bíró 3-oxiszteroidok (II), amelyek normál vagy allosorba tartozhatnak, ahol Rj hidrogén, hidroxil, aciloxi, vagy keton-csoport oxigénje, R2 pedig acetil, vagy szubsztituált acetil-csoport ív2

-^2 I. II. előnyösen előállíthatók oly módon, hogy a megfelelő 3-keto-vegyületeket (I) komplex alkálifoldfémbórhidridekkel redukáljuk. Az irodalomban ismertetett módszer (O. Mancera, H. J. Ringold, C. Djerassi, G. Rosenkranz és F. Sondheimer, J. Amer. Chem. Soc. 75, 1286 [1953]) fenti redukciót nátriumbórhidriddel végzi, azonban egyrészt a kitermelések gyengék, másrészt a kapott termékeket kromatografálással kell tisztítani, ami iparilag nehezen vihető keresztül. A nátriumbórhidrides redukciónál ugyanis nehezen kerülhető el, hogy a 20-as keto-csoport is meg ne redukálódjék [lásd E. P. Oliveto és E. B. Hershberg, J. Amer. Chem. Soc. 75, 488 (1953)]. Így pl. a pregnán-3,ll,20-trion redukciójánál csak alumíniumoxidon való • kromatograf álás után kap^ ják meg 53%-os konverzióval a kívánt anyagot, a pregnán-3,20-dion esetében pedig kromatografálás nélkül csak 40% termeléssel tudják a kívánt anyagot előállítani (lásd első irodalmi utalás). A 2 647 134 sz. US szabadalom szerint all a-oxi-3,20--pregnándion nátriumbórhidriddel csak 40% termeléssel redukálható meg. Komplex alkáliföldfémbórhidridekkel végezve fenti redukciókat, azok igen szelektív módon, jó kitermeléssel mennek végbe. Egyszeri átkristályosítás után igen jó nyeredékkel kapjuk meg az irodalmi o. p.-ú terméket és így a kényelmetlen kromatografálásra nincsen szükség. így pl. a pregnán-3,20-dion redukciójánál kalciumbórhidriddel a kitermelés 75—80%. A redukciót célszerűen alkoholban vagy alkoholtartalmú oldószer-keverékben végezzük, de végezhetjük hidroxilmentes oldószerben is, pl. tetrahidrofuránban. Alkalmazott hőfok a komplex alkáliföldfémbórhidrid stabilitásától függ a használt oldószerben. Kalciumbórhidriddel alkoholban pl. —10 C° és —40 C° között redukálhatunk. Utóbbit célszerűen kalciumklorid és nátriumbórhidrid reagáltatásával állítjuk elő. Az így kapott 3-oxiszteroidok, amelyek ez úton iparilag is könnyen előállíthatók, fontos és szükséges közbeeső termékei a mellékvesehormonok (pl. kortizon) szintézisének. Példák: - 1. 0,9 g kalciumklorid (2 mól. kristályvizet tartalmaz) 500 ml absz. alkoholban való oldatát —20 C°-ra hűtjük, keverés közben beleszórunk 0,4 g nátriumbórhidridet, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 7,5 g pregnándiont, 3 órán át —20 C°-on keverjük az elegyet, majd ezen a hőfokon a bórhidrid-felesleget 10 ml 35%-os jégecettel elbontjuk. Az. oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a kristályos maradékot vízzel elkeverjük, nuccsoljuk, vízzel, n. sósavval és vízzel mossuk, 50 C°-on vákuumban szárítjuk. '7,53 g, o. p.: 128—134 C°. 25 ml benzolból átkristályosítva tiszta pregnán-3a-ol-20-on-t kapunk. Súlya: 5,72 g, o. p.: 144— 145 C°, (<*)D = +107° (0,5%-os oldat, alkoholban), termelés: 76%. 2. 0,8 g nátriumbórhidridet és 1,2 g vízm. magnéziumkloridot 1000 ml absz. alkoholban —25 C fokon oldunk, majd 15 g pregnándiont adagolunk hozzá. Az elegyet 7 órán át —H25 C°-on keverjük, majd 50 ml 20%-os ecetsavval elbontjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd a kristályos maradékot vízzel elkeverve lenuccsoljuk, n. sósavval jól kimossuk, majd a kapott nyersterméket szárítás után 50 ml benzolból átkristályosítjuk. 72%-os kitermeléssel kapjuk a pregnán-3«-