145804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-piperidil-fenilkarbinol új észtereinek előállítására

2 145.804 állíthatók elő, akár közvetlen szintézis, akár a racem termék rezolválása útján kapott 2-piperidil-fenilkarbinolból kiindulva. Előállíthatók ezek az optikailag aktív észterek a racem észter közvetlen rezolválása útján is. Ezek az optikailag aktív vegyületek a megfelelő racem termékekhez minőségileg hasonló sajátságokat mutatnak; különböznek azonban ezektől hatásuk erőssége tekintetében, ami a mellékhatások terén mutatkozó számottevő eltérésekkel együtt előnyösebbé teheti alkalmazásukat. Különösen a B-alakú l-acetoxi-l-fenil-l-(2'-piperidil)-metán-hidroklorid balraforgató módosulatának a központi idegrendszert izgató hatása múlja felül számottevő mértékben a racem vegyület, és természetesen még nagyobb fokban a jobbraforgató izomer ilyen hatását. A találmány szerinti eljárás különféle kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa '300 ml tionilklorid 300 ml kloroformmal készített és jéggel hűtött oldatához keverés közben kis részletekben 150 g A-alakú 2-piperidil-fenilkarbinol-klórhidrátot adunk, miközben a hőmérsékletet állandóan 5 C° alatt tartjuk. A beadagolás befejezése után a hőmérsékletet 20 C°-ra hagyjuk emelkedni, a keverést pedig még egy óra hosszat továbbfolytatjuk. Ezután 1,5 liter étert adunk az elegyhez; a vizes és a szerves oldószeres fázis között bőséges kristályos csapadék képződik, összekeverjük az egészet, és egy éjszakán át jégszekrényben hagyjuk. Azután a csapadékot elválasztjuk a folyadéktól, ily módon 155 g 1-klór-l-fenil - 1 - (2'- piperidil)-metán-hidrokloridot kapunk. A termék olvadáspontja 213 C°. 5 g l-klór-l-fenil-l-(2'-piperidil)-metán-hidrokloridot enyhe melegítés közben oldunk 50 ml vízben. Hozzáadunk 50 ml 17%-os ezüstnitrátoldatot. Bőséges csapadék képződik. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk, aztán lehűlni hagyjuk, majd az ezüst-felesleget sósav hozzáadása útján leválasztjuk, a csapadékot leszűrjük, és a vizes oldatot meglúgosítjuk; 3,3 g B-alakú 2-piperidil-fenilkarbinolt kapunk. A törzsszabadalom 1. példájában leírt módon történő acetilezés útján az ottani 1. példában leírttal azonos termék állítható elő. 2. példa 40 ml tionilklorid 40 ml kloroformmal készített és jéggel hűtött oldatához keverés közben, kis részletekben 20 g A-alakú 2-piperidü-fenilkarbinol-hidrokloridot adunk. Ezután a keverést még egy óra hosszat folytatjuk 20 C° hőmérsékleten, majd az elegyet további keverés közben kis részletekben ráöntjük 270 g apróra tört jégre. Utána az elegyet melegítjük a kloroform elűzése végett, majd 2 óra hosszat visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után aktívszénnel színtelenítjük az oldatot, szűrjük, majd a szüredéket meglúgosítjuk. 17 g B-alakú 2-piperidil-fenilkarbinolt kapunk. E termék hidrokloridjának acetilezése útján a törzsszabadalom 1. példájában leírttal azonos terméket állíthatunk elő. 3. példa 50 g 2-piperidil-fenilketont Adams-féle platinakatalizátorral redukálunk, jégecetes közegben. 50 g 2-piperidil-fenilkarbinolt kapunk; a termék az A és B izomérek elegyéből áll, olvadáspontja Kofler szerint meghatározva 136—137 C°. A kapott terméket 500 ml kloroformban oldjuk, amelyhez 65,5 ml 15% éteres sósavoldatot (száraz sósavgáz éterben oldva) adtunk. Az így kapott oldatot 120 ml tionilklorid és 150 ml kloroform elegyébe öntjük, miközben a hőmérsékletet 0 és +5 C° között tartjuk. Az elegyet 15 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd engedjük, hogy egy óra alatt felvegye a közönséges környezeti hőmérsékletet. Ezután az elegyet 600 g apróra tört jég és 200 ml víz elegyébe öntjük. Utána ismét hagyjuk, hogy felvegye a környezeti hőmérsékletet, majd egy óra hosszat forraljuk, miközben a kloroformot ledesztilláljuk. A visszamaradt vizes oldatot aktívszénnel színtelenítjük, forrón szűrjük, a szüredéket lehűtjük 0 C° körüli hőmérsékletre, majd hidegen 400 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúgoldat hozzáadása útján meglúgosítjuk. Fehér csapadékot kapunk, amelyet elkülönítünk a folyadéktól, vízzel mossuk és vákuumban 60 C° körüli hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 48,5 g 172 C°-on olvadó terméket kapunk, ez gyakorlatilag tiszta B-alakú 2-piperidil-fenilkarbinol. Hidrokloridjának a törzsszabadalom 1. példájában leírt módon történő acetilezése útján ez a termék B-alakú 1-acetoxi-l-fenil-l-(2'-piperidil)-metán-hidrokloriddá alakítható át. 4. példa 2 g l-klór-l-fenil-l-(2'-piperidil)-metán-hidrokloridot és 6 g ezüstacetátot 50 ml jégecetben szuszpendálunk, és a szuszpenziót 5 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Utána az elegyet éjszakán át nyugalomban hagyjuk, majd a csapadékot elkülönítjük, a folyadékot pedig vákuum alatt bekoncentráljuk. Az így kapott olajszerű maradékot 4% sósavat tartalmazó etanolban oldjuk, az oldatot aktívszénnel színtelenítjük, majd éter hozzáadása útján kicsapjuk. A csapadék elkülönítése és szárítása útján 0,92 B-alakú 1-acetoxi- 1 - fenil-l-(2'-piperidil)- metán - hidrokloridot kapunk. 5. példa 1,25 g balraforgató B-alakú 2-piperidil-fenilkarbinolt hidrokloriddá alakítunk át, majd ezt 1,25 ml ecetsavklorid és 3,75 ml ecetsavanhidrid elegyével kezeljük. Utána az elegyet 2 óra hosszat környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuum alatt bepároljuk. A maradékot 10 ml acetonnal és 70 ml vízmentes éterrel trituráljuk. A szilárd termék metanol (20 ml) és éter (60 ml) elegyéből történő átkristályosítása után 1,5 g B-alakú balraforgató l-acetoxi-l-(2'-piperidil)-metán-hidrokloridot kapunk; olvadáspontja 232 C° (kap.), [a]» =_60° (C = 0,4, kloroform). A kiinduló anyagként alkalmazott balraforgató B-alakú 2-piperidil-fenilkarbinol, amelynek olvadáspontja 149—150 C°, optikai forgatóképessége pedig [«]D =—45° (C = 3,5, kloroform), a jobbraforgató A-alakú 2-piperidil-fenilkarbinol-