145630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 3-klór-10-/3'-dimetilaminopropil/-fenotiazin előállítására
0 Megjelent: 1959. november 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.630. SZÁM 12. p. 23—24. OSZTÁLY - GE-287. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás kristályos 3-klór-10-(3'-diroetilaminopropil)-fenotiazin előállítására Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest, 60%; Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest, 40% Feltalálók: Gelegonya Géza 30%, Csepreghy György 10%, Láng Tibor 20%, dr. Toldy Lajos 40%, mindannyian budapesti lakolok A bejelentés napja: 1958. február 27. ' A 3-klQr-lO-{3NrdimetiJaminopr0pil)-fenotiazinnak: az ún. klórpromazin bázisnak (ÍII), s a gyógyászatba bevezetett klórhidrátjának: az ún. klórpromazinnak (IV) részletes előállítását a szabadalmi irodalom ismerteti. (Alapbejelentés: 1 075117 sz, francia szabadalom, lásd még ugyanezt: 296 185 sz. svájci, 145 641 sz. svéd, 716207 sz. angol, 183 414 sz. osztrák, 910 301 sz. német szabadalmakban.) Eszerint S-klórfenotiazint (I), gamma-dimetil+ CKCH^NÍCH,,), N I H I Cl II Miután korábbi, a klórpromazin bázis (III) és a klórpromazin (IV) előállításának új módozatait tartalmazó bejelentéseinkben leírtuk, hogy a tiszta klórpromazin bázis 57—58 Cc-on olvadó kristályos termék, s az ebből készített klórhidrát 190 C° felett olvad (lásd: 144 262 és 144 365 sz. magyar szabadalmak, valamint L. Toldy, I. Fabricius Chemistry and Industry 1957. 665) nyilvánvaló, hogy a 3-klórfenotiazinból és gamma-dimetilaminopropilkloridbql, az először említett szabadalmakban közölt leírások alapján nyerhető olajként jellemzett klórpromazin bázis, ill. a 178—180 C°-on olyadó klórpromazin szennyezett termékek. Miután azonban a gyógyászatban alkalmazott vegyületről van szó, lényeges, hogy a 3-klórfenotiazin és gamma-dimetilaminopropilklorid kondenaminopropilkloriddal (II) reagáltatva a klórpromazin bázist (III) olajos termékként nyerik, melynek klórhidrátja (IV)' 178—180 C°-on alvad. (Lásd a 296 185 'sz. svájei szabadalmat.) E reakciót a hasonló N-alkilezéseknél általában alkalmazott egyik módszer szerint, savmegkötő, ill. alkalikus kondenzálószerek segítségével indifferens oldószerben végzik. (R. C. Elderfield: Heterocyclic Compounds, Vol. I. 559., Vol. VI. 712. John Wiley, New York, 1957.) S \/ N (CH2 ) 3 N CI N I. (CH2 ) 3 CI NH<+> Cl<") /\ CH, CH: . IV CH3 CH : , III zációjával a fentebb már említett tiszta kristályos klórpromazin bázis, ill. a gyógyászati előírásoknak megfelelő 190 Cp felett olvadó klórpromazin legyen előállítható. Erre vonatkozó eljárás azonban az irodalomban nincs ismertetve. Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy 3-klórfenotiazinból és gamma-dimetilaminopropilkloridból tiszta kristályos 3-klór-10-(3'-dimetilaminopropil-) ^fenotiazin állítható elő, melynek klórhidrátja 190 C° felett, mintegy 192—197 C° között olvad. Emellett a termelés, az olajos szennyezett klórpromazin bázisra megadotthoz képest, a tiszta kristályos bázisra jobb. A 183 414 sz. osztrák szabadalom szerint ui. 11,6 g Mórfenotiazinból 7,8 g olajos klórpromazin bázis nyerhető, míg a talál-
