145630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 3-klór-10-/3'-dimetilaminopropil/-fenotiazin előállítására
2 145.630 * many szerinti eljárással 10 g 3-fclórfenotiazinból 7,5—8 g tiszta kristályos terméket kapunk. Fenti jelentős műszaki többlethatást úgy érjük el, hogy a 3-klórfenotiazin és gamma-dimetilaminopropilklorid kondenzációjával kapott reakeióelegyet redukálószer vizes oíldatával kivonatoljuk. A redukálószert már a kondenzáció folyamán is alkalmazhatjuk. Redukálószerként alkalmazhatunk kéntartalmú redükálószereket, pl. szulfitokat, biszulfitokat, hidroszulfitokat, Rongalit C-t, vagy szerves redükálószereket, pl. hidrokinont stb. A találmány által elérhető műszaki hatás szempontjából előnyös az is, ha a reakcióelegyet az összes műveletek folyamán redukálószer hozzáadásával, továbbá esetleg indifferens vagy redukáló gázárammal, s peroxidmentes, ill. peroxidképzésre nem hajlamos oldószerek alkalmazásával óvjuk az oxidatív behatásoktól. A fenotiazin származékok ui. különösen nyers állapotban érzékeny vegyületek, s ezért fontos, hogy az egyes munkafolyamatokba lehetőleg tisztán kerüljenek, ill. ezek alatt védjük őket a károsodástól, mert később különösen az oxidáció útján keletkezett melléktermékektől igen nehezen tisztíthatók meg. A 3-klórfenotiazin és gamma-dimetilaminopropilklorid kondenzációját önmagában ismeretes módon savmegkötő, ill. alkalikus kondenzálószerek, mint pl. alkálifémek, ezek hidroxidjai, hidridjei, amidjai, alkoholátjai, karbonátjai és hasonlók, vagy ezek keverékének segítségével, indifferens oldószerben, mint benzol, toluol, xilol végezzük. Az így nyert s az előbbiek szerint redukálószer vizes oldatával kezelt reakcióelegyből a klórpromazin bázist savval kell kivonni. A klórpromazin bázis aromás szénhidrogénekből történő kivonására eddig konkréten csak sósavat jelöltek meg. (Lásd: 731 966 sz. angol szabadalom). A további tisztítás szempontjából azonban célszerű, ha erre a célra a 3-klór-10^(3'-dimetilaminopropil) - f enotiazinnal vízben jól oldódó sókat képező gyenge savat különösen karbonsavat, mint ecetsav, hangyasav, borkősav, citromsav stb. alkalmazunk. Ezután a kapott klórpromazinsó oldatból a klórpromazin bázist valamely alkáliéval, célszerűen gyenge bázissal, mint ammónia, alkálikarbonátok stb. felszabadítva jutunk a nyers klórpromazin bázishoz. E műveleteket előnyösen szintén fenti redukálószerek jelenlétében végezzük. Az eddig előállított nyers klórpromazin bázist éterrel vonatolták ki. (Lásd: 296185 sz. svájci szabadalom). Ügy találtuk, ha e peroxidképződésrehajlamos oldószer helyett, a kivonatolást peroxidmentes, ill. peroxidképzésre nem hajlamos oldószerrel végezzük, a terméket nemcsak az oxidációtól óvjuk, hanem egy megfelelően megválasztott oldószerrel elkülöníthetjük a még jelealevő egyéb termékeket is. Ilyen oldószerként előnyösen szénhidrogéneket vagy halogénezett szénhidrogéneket, pl. benzin, széntetraklorid stb. alkalmazhatunk. E műveletet szintén redukálószerek jelenlétében végezhetjük. Az oldószer bepárlása után kristályos 3-klór-10-(3'-dimetilaminopropil)-fenotiazin marad vissza, melyet le is desztillálhatunk. O. p.: 52— 60 C°. Az ebből készült klórhidrá't (klórpramazin, IV) ellentétben pl. a 296 185 sz. svájci szabadalomban leírttal 190 C° felett, mintegy 102—197 C° körül olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-klórfenotiazint úgy állítjuk elő, hogy meta-klór-difenilamint és kénport katalitikus mennyiségű jód je 1-lenlétében klórbenzolos oldatban forralunk. Példák 1. 140 g meta-klór-difenilamint, 44,7 g kénport, s 0,5 g jódot 400 ml klórbenzolban visszafolyós hűtő alatt a kénhidrogénfejlődés megszűnéséig forralunk. A lehűlésre kivált 3-klórfenotiazint leszívatjuk, a kevés klórbenzollal, majd 1% káliummetabiszulfitot tartalmazó 50%-os alkohollal mossuk, vákuumban szárítjuk. Termelés: 80—88 g, o. p.: 198—198 C°. 100 g fenti módon készült 3-klórfénotiazint 400 ml xilolban 20 g 80%-os nátriumamiddal forralunk, s 1—2 óra alatt hozzácsepegtetjük 60 g gamma-dimetilaminopropiliklorid 60 ml xilolban készült oldatát. További egy órás forralás után lehűtjük, a sókiválást leszívatjuk, s 3 x 200 ml 1%-os nátriuimhidroszulfit oldattal kivonatoljuk. Ezután a xilolos oldatot két ízben kirázzuk 100 g borkősav 400 ml vízben készült oldatával, majd az egyesített vizes oldatokat ammóniával erősen meglúgosítjuk. A klórpromazin bázis kiválást tartalmazó elegyet ezután 2 x 250 ml benzinnel kirázzuk. Az egyesített benzines fázisokat néhány órai állás után a kicsapódott termékről dékantáljük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, s a benzint vákuumban lepároljuk. A visszamaradó 3-klór-10--(3'-dimetilaminoip'ropil)-fenotiazin állás közben hamarosan bekristályosodik. Termelés: 75—86 g, mely desztillálva 0,1—0,5 mm-en 215—230 C°-on forr. O. p.: 52—60 C°. Dermedési pont 50—55 C°, klórhidrátja 195—197 C°-on olvad. 2. 100 g az 1. példában leírt 3-klórfenotiazint 1 g káliummetábiszulfittal és 20 g 80%-os nátriumamiddal 400 ml xilolban forralunk, s 1—2 óra alatt hozzácsepegtetjük 60 g gamma-dirnetilaminopropilklorid 60 ml xilolban készült oldatát. További 1 órás forralás után lehűtjük, a sókiválást leszívatjuk, s 2 x 200 ml vízzel, majd 2 x 200 ml 1%-os vizes káliummetaibiszulfit oldattal kivonatoljuk. Ezután a xilolos oldatot 400 ml 1% káliümmetabiszulfitot tartalmazó 10%-os ecetsavval kétszer kirázzuk, majd az egyesített vizes fázisokat nátronlúggal erősen meglúgosítjuk. A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el. 3. 100 g az 1. példában leírt 3-klórfenotiazint 400 ml xilolban 16 g 80%-os nátriumamiddal, s 4 g porított nátriumhidroxiddal forralunk, s 1—2 óra alatt hozzácsepegtetjük 60 g gamma-dimetilaminopropilklorid 60 ml xilolban készült oldatát. További egy órás forralás után lehűtjük és 3x200 ml 1%-os nátriumhidroszulfit oldattal kivonatoljuk. Ezután a xilolos oldatot 400 ml 10%-os hangyasavval kétszer kirázzuk, majd az egyesített vizes oldatokat ammóniával erősen meglúgosítjuk. A klórpromázin-bázis kiválást tartalmazó elegyhez 5 g nátriumhidroszulfitot adunk, s azt a továbbiakban az 1. példában leírt módon benzinnel kivonatoljuk, ill. feldolgozzuk.
