145375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrogén hatású oktahidrofenantrénkarbonsavak előállítására

2 145.375 umhidroxid jelenlétében, melyet alkohollal és vízzel nedvesíthetünk. Az ömleszték feloldása és az oldatlan semleges összetevők eltávolítása után a (II) savakat szervetlen savval, pl. klórhidrogénsavval szabaddá tesszük. Az így nyert savak még mindig amorfok és aránylag alacsony olvadáspontúak úgy, hogy közvetlenül nem kristályosíthatok át. Azt találtuk azonban, hogy a stereoizomér (II) savak nátriumsói vizes oldatokban különböző mértékben oldhatók. A további tisztítást tehát úgy végezzük, hogy a szabad (II) savakat nátriumkarbonátoldatban feloldjuk és a nátriumsót kikristályosodni hagyjuk. Ily módon kristályos terméket kapunk, melyet a szokásos módon tiszta, kristályos stereokémiailag egységes (II) savakká dolgozhatunk fel. A (II) képletű oktahidrofenantrénkarbonsavak, ösztrogén hatásuk tekintetében, még a természetes női hormonokat, pl. az esztront és esztradiolt is felülmúlják. Utóbbiakkal szemben az az előnyük is van, hogy perorális és patenterális adagolásnál azonos hatásuk van. A termékeket tehát előnyösen alkalmazhatjuk hormonális zavarok vagy egyéb olyan betegségek kezelésére, amelyeknél a női sexuálhormonok adása indikált. 1. példa 30 g vízmentes alumíniumkloridnak 240 cm"' száraz, tiofénmentes benzolban képzett forró szuszpenziójába száraz, gáznemű klórhidrogént vezetünk. Egyúttal kavarás közben, egy órán belül, eseppenként hozzáadjuk 10 g l-(2-m-metoxifeniletil)-2-etil-3-metilciklohexanol-3 - karbonsav - lakton oldatát 150 cm3

benzolban. A hevítést és a klórhidrogén bevezetését ezután további 90 percig folytatjuk. A reakcióelegyet éjjelen át állni hagyjuk. Ezután 300 cm3

3N-klórhidrogénsavat eseppenként, jéghűtés közben hozzáadunk. A csapadékot leszívjuk és vízzel megmossuk. Foszforpentoxid fölött végzett kiszárítás után a hozam 8,0 g. A termék nem élesen, 80—95°-on olvad. Az így kapott nyers karbonsavelegyet 50 cm3 éterben oldjuk és diazometán oldatával metilezzük, melyet De Boer és Backer szerint (Rec. trav. chim. 73, 233, 1954.) 30 g N-nitrozo-p-toluolszulfometilamidból készítettünk. A reakcióelegyet éjjelen át állni hagyjuk, majd a fölös diazometánt 7 cm3 jégecet óvatos hozzáadásával megbontjuk. Az oldatot 50 g alumíniumoxid-oszlopon át szűrjük és a szüredéket elpárologtatjuk. Maradékként metileszterek 8,23 g elegyét kapjuk. Hickman-lombikból végzett vákuumlepárlással 6,4 g frakciót kapunk, mely 0,1—0,2 mm Hg nyomáson 190—205°nál forr és amely az elemi analízis szerint főként (III) 7-metoxi-származékokból áll, kisebb mennyiségű (III) 7-oxiszármazékkal együtt. A frakciót 100 cm3 éterben oldjuk és az oldatot három alkalommal 30—30 cm3

10%-os kálilúggal kirázzuk, hogy a származékokat szabad fenolos hidroxilgyökkel eltávolítsuk. Ezeket 10 g dimetilszulfáttal úgy alakítjuk át 7-metoxiszármazékokká, hogy a lúgos kivonatot a dimetilszulfáttal együtt egy óra hosszat, forrásban levő vízfürdő fölött kavarjuk. A reakcióterméket a lúgos oldatból a szokott módon nyerhetjük. 6,1 3 7-metoxi-2-etil-3-metil-l,2,3,4,9,10,11,12--oktahidrofenantrén-karbonsavmetileszter - keverék éteres oldatát szárazra pároljuk és a maradékot 200 g (II aktivitású, semleges) alumíniumoxidoszlop fölött kromatografáljuk. A főfrakciót petroléter és benzol 1 :1 arányú keverékével kimossuk és még esetleg átdesztilláljuk. A termék 0,1 mm Hg nyomáson 185°-nál forr. E termék 2 g-ját 8 cm3

etanolban oldjuk és az oldatot 8 g káliumhidroxid és 4 cm3

víz elegyéhez adjuk. Ezután az egészet nyitott edényben, tflajfürdő fölött úgy hevítjük, hogy a hőmérséklet mintegy 20 percen belül 170—180°-ot érjen el. Ezután az elegyet részlegesen lehűlni hagyjuk és 6 cm3

etanollal ismét elegyítjük. Ezután a alkohol eípárolgásáig melegítünk és az olajfürdő 170—180° hőmérsékletét megújítjuk. Az etanolos hevítést összesen négyszer végezzük el. Lehűlés után a terméket 150 cm3

vízben oldjuk

és az oldatot 100 cms

éterrel kirázva tisztítjuk. A vizes rétegben tartalmazott éter elpárologtatása után a vizes réteget aktívszénnel szűrjük, 5°-ra lehűtjük és állandó kavarás közben tömény sósavval óvatosan savanyítjuk. A képződött csapadékot leszívjuk, vízzel megmossuk és enyhe melegítés mellett 80 cm3

5%-os nátriumkarbonát oldatban oldjuk. Lehűtéskor kikristályosodik az l-etil-2-metil-7--metoxi-1,2,3,4,9,10,11,12 - oktahidrofenantrén-2-karbonsav egyik stereoizomérje nátriumsójának főrésze. A nátriumsó vizes oldatából szabad karbonsavat csapunk ki, melyet elszigetelünk és metanolból átkristályosítunk. E karbonsav (Kofler-blokkban) 190—191°-on olvad és erős ösztrogén hatású. Szerkezeti képlete: CH3 /x/COOH CH3

0 /W ,y E sav 300 mg-ját 3,0 g piridinhidrokloriddal 4,5 órán át 170—1:90°-ra hevítve demetilezzük. Lehűlés után a reakcióelegyet 30 cm3

3N-klórhidrogénsavval kilúgozzuk és 12 óra múlva a csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A termék kissé elmosódottan 116°-on olvad és szintén erősen ösztrogén hatású. E termék szemihidrátja az l-etil-2-metil-7-oxi-l,2,3,4,9,10,ll,12-oktahidrofenantrén-2-karbonsavnak, melynek szerkezeti képlete: 29 g alumíniumkloridnak 250 cm3

száraz, tiofénmentes benzolban képzett, forrásban levő szusz-