145094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás thiamin (B1 vitamin) nitrát-sóinak előállítására

ö Megjelent: 1959. augusztus 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.094. SZÁM 12. p. OSZTÁLY —• Cl—244. ALAPSZÁM Eljárás thiamin (Bi vitamin) nitrát-sóinak előállítására CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára,. Budapest. Feltaláló: Somfai Éva vegyészmérnök, Budapest. A bejelentés napja: 1957. augusztus 14. A thiamin (B

x vitamin) nitrát sói az utóbbi időben egyre fokozódó .jelentőségű anyagok a gyógyászatban. Különsen a mononitrát jelentős, amelynek az általában használatos thiamin klorid-hidrokloriddal szemben igen sok előnyös tulajdonsága van. Ezek közül különösen kiemelendő az alacsonyabb víztartalom, kisebb higroszkoposság és ezáltal lényegesen megnövekedett stabilitás szilárd készítményekben. Ez igen fontos tabletták, drazsék, stb. készítésénél és raktározásánál és elengedhetetlenül szükséges élelmiszerek és takarmányok B1 vitaminnal való dúsítása esetében. Megállapították pl. hogy szobahőmérsékleten 3—4 hónap alatt lisztbe kevert B1

vitamin klorid-hidroklorid esetében a vitamin 25%-a elbomlott, míg nitrát esetében a vitamintartalom gyakorlatilag változatlan maradt. Igen előnyös továbbá, hogy a nitrát vizes oldatának közel semleges a pH-ja (6, 5—6, 8) szemben a thiamin klorid-hidroklorid erősen savanyú (2, 8— 3) pH-jával. Ezáltal a nitrát formában beadott injekció lényegesen kevésbé fájdalmas mint a klorid. A thiamin nitrátok előállítására ismertetett eljárások thiamin klorid-hidrakloridból, vagy a thiamin szulfát sójából kiindulva bárium-nitráttal (Journ. Pharm. Soc. Japán, 72 960. 1952), vagy a thiamin hidrobromidjából (5429/'53 Japán szab.) kiindulva nátrium nitrát segítségével nyerik a thiamin dinitrátot, majd ebből a mononitrátot. Ezen eljárásoknál a kitermelés sehol sem haladja meg a 83—84%-ot, sőt az utóbbi esetben lényegesen alacsonyabb. Azt találtuk, hogy a fenti eljárásosnál lényegesen jobb (elméleti) kitermeléssel állíthatók elő a thiamin nitrát sói, ha a thiamin valamely sójához, vagy szabad thiamin bázishoz salétromsavat adagolunk és az így nyert reakció elegyből kívánság szerint a mono- vagy a dinitrátot különítjük el. Jelen eljárásnak az előbbiekkel szemben a jobb kitermelésen kívül előnye, hogy a nehéz fémsók használatát kiküszöböli (bárium) és ezáltal a termék gyógyszerkönyvi tisztaságához szükséges nehéz -»fémsó-ka ti on mentes termék előállítása nem probléma. Ej ár ásunk megvalósításánál kiindulási termékként a thiamin bármely sója használható. Így alkalmasak a thiamin szervetlen (pl. kénsavas, halogénhidrogénsavas), vagy szerves (pl. metilén bis) ^-oxi-naftoesavas) savakkal alkotott vegyületei. Utóbbiakból tudomásunk szerint nitrátsókat még egyáltalában nem állítottak elő. Reakció közegként célszerű vizet használni. Az oldószer mennyisége tapasztalataink szerint nem befolyásolja lényegében a reakciót, általában a kiindulási anyagként alkalmazott sók vízben való oldhatóságától függ. Vízben oldhatatlan sók esetében szuszpenzióból indulunk ki. A túlzott híg oldat használata a végtermék kipreparálása szempontjából néni előnyös. A reakciós elegy hőfoka 0—60 C° között változhat. Tapasztalataink szerint igen előnyösen dolgozhatunk 0—30 C°-on. Dolgozhatunk jéghűtés mellett, azonban szobahőfokon is azonosan jó kitermelést érhetünk el. A reakciók megvalósításánál úgy járunk el, hogy a megfelelő thiamin sót vízben oldjuk (szuszpendáljuk) és keverés közben (esetleg hűtés, közben) adagoljuk be a salétromsavat. A beadagolás sebessége a kívánt hőfoktól és hűtéstől függ. Ez a módszer különösen akkor előnyös, ha a thiamin előállítás gyártási folyamatának eredményeképpen már oldatban levő thiamin sóból indulunk ki. Szilárd thiamin sóból kiindulva úgy is eljárhatunk, hogy a thiamin sót salétromsavban (1-—5 norm.) oldjuk. A salétromsav töménysége az alkalmazott módszertől függ. Vízben oldott vagy szuszpendált thiamin sóhoz való adagolás esetén célszerűen kb. 1,4 fajsúlyú (kb. 65%-os) salétromsavat használunk. 1 mol thiaminsóhoz célszerűen 1—2 mol savat alkalmazunk. A reakció elegy feldolgozása a kívánt végterméktől függ. A mononitrát és a dinitrát oldatban ugyanis bizonyos egyensúlyban vannak egymással, amelynek valamely irányban való eltolódása a pH