145035. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklin-dihidrát tisztítására
2 145.035 datban maradjon. A másik fogamatpsítási módja az, hogy az oxitetraciklin sósavas sójának vizes oldatát equimolekuláris mennyiségű NaOH oldattal gyorsam elegyítjük, majd a besűrűsödött kolloidális oldatot állni hagyjuk, míg a gél kristályos oxitetraoiMiin dihidráttá átalakul. A kivált' kristályokat ezután elkülönítjük. Amennyiben kétszeres átcsapást alkalmazunk, az első átcsapásnál savas vegyületenként ásványi savat, .előnyösen sósavat, a második esetben pedig szerves savat használunk és az átcsapásdk között az oldatot derítjük, amihez előnyösen aktív szenet használunk. A találmány egyik előnyös kivitele értelmében a nyers' oxitetraciklin sósavas sóját vízben oldjuk. Ehhez annyi lúgos kémhatású alikálifém vegyületet, előnyösen aikálilúgot adunk, hogy az oldat pH-értékét 7,0-nél nagyobb, előnyösen pH 9—10 értékre állítsuk be, az így kapott oldatot adszorbeáló hatású anyaggal célszerűen aktív szénnel tisztítjuk, .majd az így tisztított mononátriumoxitetraciklin oldathoz hozzáadjuk a számított mennyiségű, előnyösen szerves savat. Állni hagyjuk és a kivált dihidrát kristályokat a folyadéktól elkülönítjük. A nyárs oxitetraciklin-klórhidrát tisztításánál eljárhatunk úgy is, hogy azt vízben oldjuk, adszorbeáló hatású anyaggal, előnyösein aktív szénnel derítjük, majd a derített .oldatot számított mennyiségű alkálilúg oldattal, előnyösen mintegy 2 n NaOH oldattal összeöntve gyorsan összekeverjük, az oldatot állni hagyjuk, majd a kivált dihidrát kristályokat a folyadéktól elkülönítjük. A nagyabb dihidrát kristályok keletkezésének az a valószínű magyarázata, hogy a találmány szerinti eljárás feltételei mellett a 10-es C atom fenolos OH-ra a lúgos kémhatású ion, előnyösen nátrium- vagy káliumion, a 4-es szénatomom levő dimetilamin nitrogénjéhez pedig sav kapcsolódik és átmenetileg az amfoter oxitetraciklin lúggal és savval képezett sója képződik, melyből a lúgos és savas gyökök lehasadva egymással sót képeznek és az ily módon szabaddá vált oxitetraciklin bázis dihidrátjának képződése lassabban folyik le, és a kristályok növekedésére több idő áll rendelkezésre. A fentieket a következő kísérlet valószínűsíti: frissen készült nyers oxitietraciklin-lklórihidrát 100 g-nyi mennyiségét 500 ml deszt. víziben feloldottuk. Az oldat pH-ja 1,5—2,0 és hőfoka 20 C° volt. Ehhez az oldathoz 2,2 mol 2 n NaOH 20 C°-os oldatát kevertük. Az oldathoz keverés közben 5 g derítőszenet adtunk, majd szűrtük. A szűrt oldat pH értéke 8,5—9 volt. Hőfoka 23 C°. Ehhez az oldathoz számított ekvimiolekuláris metnynyiségű 10%-os ecetsavat (23 C°) adtunk keverés közben. Az adagolás gyorsan történt és cisak' a vége felé ügyeltünk arra, hogy az oldat pH értékét 6,5—7 értékre állítsuk 'be, ami azt jelenti, hogy Na-oxitetraciklin só kis feleslegben van jelen. A kapott majdnem tiszta, átlátszó oldat hőfoka a keverés ködben mindössze 0,25 C°-kal emelkedett. E kis hőfokemelfaedés, továbbá az a tény, hogy csapadék nem vált ki, valószínűsíti, hogy átmenetíteg vízben oldható Na-C22H2309 N2--CH3COOH só keletkezett, mely beoltás után néhány perc múlva elbomlik, nátriumacetát képződése mellett, amiker is oxitetradklinndiMdrat kiválik. A dihidrát kiválással egydejűleg az oldat hőfoka kb, 1,5 C°-kal emelkedett 12 perc alatt. Ez a lassú hőfokemelfcadés fokozatos nátriumacetát keletkezésére mutat. A pH-ér/té,k a dihidrát kiválása alatt alig változott és annak végefelé lassan pH 8-ra emelkedett, A kivált kristályos, dihidrát gyorsan ülepszik, a szűrés 'és vízzel való mosás könnyen megy és a nagy kristályokból álló anyag könnyem szárítható. Az ily módom kapott maikrokristályofc 50—150-szer nagyobbak, mint a szokásosan kapott fentebb említett mikrokristályos anyag, nem tixotrop tulajdonságú és a/,b = 3 ; ; a! / c pedig 6. További savanyítással második generáció kristályokat is kaphatunk, ami már kisebb-kristályokból áll. Az első kristályosítással kapott maikirokristályosi oxitetraciklin bamláspomitja 3—5 Q°-kal magasabb, mint a standard oxitetraciklin-dilhidráté 'és 4—7 C°-lkal magasabb, mint ugyanebből a nyers klórthidrátból a leírás bevezetésében megjelölt ismert eljárással nyerhető anyagé. (Pulfrich fotométerrel mérve ugyanabból a charge^ból régi eljárással tisztított cxitetraciklin^diihidrát extinkeiója. 0,395, míg az új eljárással tisztított dimidráté 0,142. Ez az anyag fokozott tisztításának a jele. A méréseket úgy végeztük, hogy 100 mg oxitetralciklin-dihidrátot 5 ml m HiCl-ben oldottunk és S , 50-es szűrőn, 10 mm-es küvettábam mértünk. A labilis nátrium-oxitetraciíklinHecetsavas só átmeneti keletkezését valószínűsíti az a tény is, hogy a dihidrát kiválás lassan, fokozatosan megy végbe. Ha ugyanis az oxitetraciklin-dihidrát egész mennyisége a közömbösítés első szakaszában keletkezett volna, akkor a dihidrátnaik mindjárt ki kellett volna válnia, mert az oldat töménysége 10%-nál nagyobb volt, az oxitetraciklin oldékonysága pedig 0,25%. Ilyen magymértélkbein túltelített oxitetraciklin-dihidrát oldat nem lehetséges, ment pl. az oxitetiraciklin-iklóiihidrát vizes oldatából a dihidrát kiválása hidrolízis folytam már akkor megindul, amikor a 0,25% töménységet eléri. Példák: 1. 100 g frissen készített nyers oxitetraciklin klárhidrátot, mely kb. 30% In sósavas metanolt tartalmaz, 500 ml deszt, víziben feloldunk és 182 ml 2n nátriumhidroxid oldathoz keverés közben hozzáöntjük. Az oldat pH értéke 8,5—9. Ehhez az oldathoz 5 g szenet adunk és szűrés után annak hőfokát 23 C°-ra állítjuk be. Ehhez az oldathoz" 105 ml 10%-os ecetsavoldatot (amelyet szintén 23 C°-ra beállítottunk), keverés közben egyszerre hozzáöntünk. További ecetsav adagolással a pH-t 6,5—7 értékre állítjuk be. Ily módon tiszta oldatot kapunk, melynek hőfoka mindössze 0,25 C°kal emelkedik. Az így készített nátrium-oxitetracikiin-ecetsavas só oldatához néhány oltókíristály hozzáadása után az oxitetraciMin^dihidirát makrokristályok alakjában kb. 12 perc alatt kiválik. Az így kapott kristályos termék nem tixotrop, gyorsan szárad, mikroszkóp alatt nagy oirtorombikus kristályok láthatók, melyek 50—150-szer nagyobbak, mint az ismert eljárásokkal készült tixotrop dihidrát kristályok. Az első és második
