145035. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklin-dihidrát tisztítására

145.035 3 kristályosítás folyamán 55 g dahidrát kristályokat kapunk és harmadik kristályosításnál 2,5 g • szennyezett terméket, mely utóbbit a következő adag feldolgozásánál tisztíthatunk, vagy az állatgyógyászatban hasznosíthatjuk. 2. 892 g nyers oxitetracikliin-Jiidrokloridot 4,5 liter dieszt. víziben oldunk, szénnel derítünk, majd szűrés után 1600 ml 2in nátriumhidroxid oldatba keverés közben ibeleöntünk. A kapott tiszta oldathoz keverés közben 800 ml 10%-'Ois ecetsavat adunk és az oldat pH-értékét mintegy 8-ra állítjuk be. Az oxitetraciklin-dihidrát kristályok beoltás nélkül, lassan kezdenek kiválni. 14—15 perc múlva a kristálytömeg legnagyobb része kivált, amikor is a pH 9 érték félé tolódik el. A kivált kristályokat leszűrjük. Kloridmiemtasre mossuk. A mafcrokristályos anyag szétterítve szobahőfokon egy éjjelen át megszárad. Az anyalúglhoz 150 ml 10%-os ecetsavat adunk, amikor is a pH 6-nak adódik. Ily módon 113 g oxitetraoiklin-dihidrátot kapunk, melyek valamivel kisebb kristályokból állanak, mint az előzően kapott kristályok. Ily módon összesen 468 g makrokristályos tisztított dihidrátot kapunk, Az így nyert termék extinkciója Pulfrich fotométerrel mérve 0.142, a bomláspontja pedig 2—4 C°-fcal magasabb, mint az ugyanabból a charge-ból régi' eljárással tisztított dihidiráté. 3. 100 g nyers oxitetraoiklin-klórhijdrátat ugyanúgy, mint az 1. példában, vízben feloldunk és szemezés után 110 ml 2n nátriumhidroxidhoz adjuk hozzá erős keverés közben, egyszerre. A tiszta oldatból néhány másodperc múlva oxitetraciklinrdihidirát kristályok válnak ki. Az így kapott kristály tömeg mintegy 60.%-ikal több nedves•séget tartalmaz, mint az 1. és 2. példáiban kapott kristályok, A kristályok nagysága mintegy egytizede az 1. és 2. példában kapott kristály okénak. Ily módon 51,5 g tisztított oxitetraeiklindihidrátot kapunk, melynek minősége az ismeretes eljárással készült mikrokristályos anyag és az 1. vagy 2. példák szerint kapott anyag minősége között van. 4. 29,5 kg frissem készült nyers oxitetiraciíklinklórihidrátot,, mely kib. 30% In sósavas metanolt tartalmaz, ugyanúgy dolgozunk fel, mint a 2. példában, azzal a különbséggel, hogy a nyert 1 rnol -NaOH-dial és 1 mol ecetsavval feltételezhetően átmenetileg képződött nátirium-oxitetraciklineeetsavas-^só oldatát a dihidrát kiválása folyamán is erőteljesen keverjük. A kivált dihidrátot centrifugán szűrtük és klór mentesítettük. Az így nyert termék víztartalma kb. 25%-os volt és szárítás után nem állt ugyan össze rögökben (nem volt tixotrop), mint a régi eljárással készült, termék, de kisebb kristályokiból és kristály törmelékből állt. Az I. generáció súlya 19,3 kg, a II. generáció súlya 780 g volt. E példából látható, hogy ha a dihidrát kiválása közben erőteljesebb keverést alkalmazunk, kisebb méretű dihidrát kristályokat kapunk. 5. 32 kg frissen készült nyers oxitetraciklinklórhidrát (hasonló minőségű, mint a 4. példában (150 1 desztillált vízben oldva és derítve az ekvimolekuláris mennyiségű 2 n lúggal '(22 1) keverés köziben egyszeri hozzáadásával pH 6,5-ire beállítottunk. Előbb keletkezik egy oldat, amely hirtelen egy kollodiális gél formáiban 'beáll. Néhány percig állni hagyjuk, amikor nagy 'kristályos oxitetraciklin dihidrát válik ki. Ezt iá terméket centrifugáljuk és desztillált vízzel mossuk. Az így kloridmenitesített termieket 40—50°-on szárítjuk. A centrifu@aned.ves oxitetraciklin dahidrát súlya 24 kg volt, szárítás után 22,55 kg, Így a termék csak 1,45 kg nedvességet tartalmazott, míg a régi eljárás szerint a nedvességtartalom íkb. 10—20 kg volt. A szárítás 3—4 óra alatt végbemegy, míg a régi eljárással nyert termék szárítása, annak többszörösét igényelte. Mikroszkóp alatt a nyert oxitetraciklun dihidrát kristály formában ugyanolyan, míg a kristály nagysága talig volt kisebb, mint 1. és 2. példában (nyert terméké. A bomláspontja kb. 185° volt. (Mint 1. és 2. példáiban.) A •feltételezésünk az, hogy vizes oldatokban a nátriumoxitetracikli.n-eoetisiavasr-ső molekulái nagy kongtam érátokban , elrendeződnék olyképpen, hogy minden molekula ecetsav-csoportja a következő molekula nátriumsójának a közeiébe jusson. Az így keletkezett labilis egyensúly felbomlásával nátriumacetát keletkezik, ami oldatban marad, az egymáshoz közelálló nagy oxitetraciklin csoportok dihidráttá alakulva nagy kristályok formájában kiválnak. Hasonló az eset a feltételezett nátriumoxitietriaciklin-sósavas-BÓ molekuláival, azzal a különbséggel, hogy a fent említett egyensúly sokkal gyorsabban felbomlik és átmenetileg egy kolloidális oldat is keletkezik, amelyikből kristályos oxitetraeiklin-dihidirátat nyerünk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás oxitetraciiklin tisztítására oxitetraciklinr-dihidrát kristályok előállításával vizes oldatból történő kristályosítás útján, melyre jellemző, hogy vizes . közegben az oxitetraciklin •oldatát annyi lúgos kémhatású vegyület és sav adagolásával létesítjük, mely az oxitetraeikliinnek 1 mol lúggal és 1 mol savval való vegyülete képzésére elegendő, majd az oldatból kivált oxitetraciklin-dihidrát kristályokat elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, melyre jellemző, hogy az oxitetraciklint vizes közegen előbb lúgos kémhatású vegyülettel elegyítjük, az oldathoz azután savat olyan gyorsan adunk, bogy, a savval való elegyítés után az oldatban levő oxitetraciklin egész mennyisége gyakorlatilag Oldatban maratíjon, majd az ezután kiváló oxitetraciklin-dihidrát kristályokat elkülönítjük. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxitetraciklin sósavas sójának vizes oldatát ekvimolekuláris mennyiségű lúgos kémhatású vegyület vizes oldatával, előnyösen NaOH oldattal gyorsan elegyítjük,, majd a besűrűsödött kolloidális oldatot állni hagyjuk, míg a gél kristályos oxitetraciklin-dihidráttá átalakul, majd a kivált kristályokat elkülönítjük. . 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, melyre jellemző, hogy nyers oxitetraciklin sósavas sóját víziben • oldjuk, az. oldat pH-értéként 7,0-nél nagyobb, előnyösen