145035. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklin-dihidrát tisztítására
ö Megjelent: 1961. december 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 145.035 SZÁM 12. p. OSZTÁLY - GO-563. ALAPSZÁM SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás oxitetraciklin-dihidrát tisztítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Senkariuk Vladimir (60%), Kasszán Béla (40%) A bejelentés napja: 1957. február 22. anyag, mely ortorombikus, tű alakú, egyes esetekben pamacsokban összenőtt kristályokat alkot, amelyeknél a/b = 25 és a/c — 30—40. Az összenőtt mikrokristályak makacsul tartják vissza az anyalúg utolsó részét és csak centrifugán történő többszöri vizes mosással kloridmentesíthető. A mosás viszonylag sok .mosóvizet igényel, ami anyagveszteséget okoz. A centrifugált tixotrop anyag sok nedvességet tartalmaz, ezért nehezen szárítható és a szárított diihidrát elektrosztatikus töltésű, nagy tapadású és nagyok a porzási veszteségek. E mikrokristályos dihidirátnak nagy hátránya, hogy több szennyezést tartalmaz és nagy fajlagos felülete miatt tárolás közben gyorsabban bomlik, mint hogy ha nagyobb kristályok alakjában volna jelen. » Bejelentett eljárásunk, mellyel oxitetraciklin dihidrátot az eddiginél sokszorta nagyobb kristályok alakjában nyerjük és így könnyebben juthatunk tisztább és állandóbb termékhez. Ez azzal vált lehetővé, hogy .eljárásunkban az oxitetraciklin dihidrát kristályos kiválása előtt .egy olyan közbenső állapotot sikerült előidézni, melyből tetszés szerinti nagyságú és tisztaságú kristályok nyerhetők. A közbenső állapot egy stabilnak mutatkozó oldat, illetőleg gél állapotnak felel meg. A találmány értelmében az oxitetraciklin tisztítását vizes oldatból történő kristályosítással, melynek során oxitetraciklin dihidrát kristályokat kapunk, akként foganatosítjuk, hogy vizes közegben az oxitetraciklin oldatát annyi lúgos kémhatású vegyület és, illetve vagy sav adagolásával létesítjük, mely az oxitetraciklinnek 1 mol lúggal ós 1 mol savval való vegyülete képzésére elegendő, majd az oldatból káváit oxitetraciklin dihidrát kristályokat elkülönítjük. Az egyik foganatosítási módja az, hogy az oxitetraciklin vizes közegben előbb lúgos kémhatású vegyülettel elegyítjük, az oldathoz azután savat olyan .gyorsan adunk, hogy a savval való elegyítés után az oldatban levő oxitetra,cikli!n egész mennyisége gyakorlatilag az ol-Az oxitetraciklin (4ndimetilamino-l ,4,4a,5,6a,6--ll,12a^okitiahidro-3,5,6,10,12;12a4iexaihiidroxi-6--metil-l,ll-dioxo-2-naftacen karboxamid (C22H24--N20O9) -C0NH. -OH H CU OH H OH N H képletű amfoter vegyület, amely savakkal és lúgokkal gyógyászati hatású sókat képez, de a terápiában főleg az o.xitetraicikl.indihidrátot használják. Az oxitetraciklin-dihidrát (C22H24N2O9.2H2-O) tisztasági foka nemcsak toxicitás szempontjából fontos, hanem az egyes szennyezések a stabilitásét nagymértékben befolyásoljak. így főleg a nehézfém nyomok, mint réz, vas károsak. VÍZSH gáliataink alapján úgy találtuk, hogy a dihidrát tisztasága és stabilitása nagymértékben függ az előállítás módszerétől és a kristályok méretétől. Átkristályosítással a mikrokristályos dihidrátot nem lehet gazdaságosan tisztítani, mert a többszöri átcsapás anyagveszteséggel jár, anélkül,hogy lényeges tisztítást érhetnénk el. Számos eljárás ismeretes oxitetraciklin-dihidrát előállítására.. így az Am. Chem, Soc. 73, 4211. értelmében az oxitetraciklin vizes oldatát lúgos oldattal közömbösítik pH 6 értékig. A 143 104 sz. magyar szalbadalmi bejelentés szerint pH 4 alatt egy tisztább, pH 4—6-nál pedig szennyezettebb frakció nyerhető. Az így nyert oxitetraoiklindihidrát minden esetben mikrokristályos tixotrop
