144679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazin származékok előállítására
2 144.679 továbbá ezeknek a bázíkus észtereknek savakkal, nevezetesen sósavval és oxálsavval addíció útján alkotott sóira és a 3. helyzetben helyettesítéssel bíró, megfelelő N-karboxi-fenotiazinnak sósavas sóira. A találmány vonatkozik még a fenotiazin N-karboxilsav y-dimetilamino propilészterére és ennek klórhidrátjára. A találmány tárgyához tartoznak még a fenotiazin N-karboxilsavak kloridjai, ill. ezek előállítása a kérdéses helyettesítéseket tartalmazó fenotiazinnak foszgénnel való reakciója révén és az észterek előállítása a megfelelő harmadrendű aminoalkoholnak és a sósavnak reakciója révén. Jelen találmány tárgyát képezi továbbá az N-tercier-amino-alkil-fenotiazinek előállítása, amelyek a 3. helyzetben lúgos hatásra érzékeny helyettesítést tartalmaznak, különösképpen pedig az acetil-3 és propionil-3 N-y-dimetilamino-propil fenotiazinok és az acetil-3 N-ß-dimetilamino-etil-fenotiazin, ezeknek savakkal addíció útján keletkezett sói, nevezetesen ezek oxalátjai és maleátjai, ezek negyedrendű (kvaterner) származékai, főleg az acetil-3 N-y dimetilamino-propil fenotiazin jódmetilátja és az acetil-3 N-y-dimetilamino-propil fenotiazin oximja; vonatkozik végül a találmány az «hidroxi-etil-3N-y-di|metilamino-propil-fenotiazin és sóinak, nevezetesen oxálátiainak előállítására. Ezek között az új N-tertio-amino-alkil-fenotiazinok között az acetü-3N-y dimetilamino-propil-fenotiazin kivételes helyet foglal el, mivel a narkózis és a helyi érzéstelenítést előmozdtíó tulajdonságai, hányásgátló, lázcsillapító és a központi idegeket depresszáló hatásait illetően felülmúlja a klórpromazint és azonkívül masrában alkalmazva hipnotikus hatást mutat, ami nincs meg a klorpromazinnál. Allatokon végzett kísérletek azt mutatták, hogy azok az állatok, amelyek fenotiazint kaptak, gyorsabban visszanyerték normális állapotukat, mint azok, amelyek klororomazint kaptak, amiből következik, hogy a fenotiazin eltávozása a szervezetből gyorsabb, mint a klororomaziné. A jelen találmány bejelentője egyébként azt találta, hogy a fenotiazin só származékok közül az acetil-3N-y-dimetilamino-propil-fenotiazin maleátja volt a legfontosabb a gyógykezelésben. 1. példa: Acetil- 3 fenotiazin N-karboxilsav kloridja. Kiindulási anyagnak alkalmas az acetil-3 fenotiazin vagy etilon-3 fenotiazin (olvadáspont 188— 189°). ' .. Autoklávba teszünk 70 g acetil- 3 fenotiazint és 245 cm3 foszgén oldatot (20% foszgén toluolban), elektromos kemencében 110—115 C°-on melegítjük rázcgatás közben, másfél órán át. Az autoklávot kivesszük a kemencéből és gyorsan lehűtjük. A belső nyomás kiegyenlítődése után leszűrjük a toluolos oldatot, szárazra pároljuk, a keletkezett fekete, gumiszerű maradékot 250 cm3 éterrel visszafolyó hűtés mellett háromszor extraháljuk. Az éteres oldatoknak kis térfogatra való bepárlásakor az anyag kikristályosodik: A kristályokat a folyadéktól elválasztjuk és szárítjuk. 70 g vöröses-sárga, poralakú anyagot nyerünk (kitermelés 80%), amelyet közvetlenül felhasználhatunk az észterré való átalakításhoz. .... Etilacetátban való átkristályosítás után a sav kloridja 116—117 C°-on olvad meg. 2. példa: Az acetil- 3 fenotiazin N-karboxilsav y-dimetil-amino propilészterének klórhidrátja. Klórkálciumcsővel ellátott lombikba az előző példa szerint készített, 30 g acetil-3 fenotiazin N-karboxilsav kloridot és 11 g (5% feleslegben) y-dimetilamino-propilalkoholt teszünk. Az egészet egy éjjelen át visszacsepegő hűtőn tartjuk. Keletkezik az acetil-3 fenotiazin N-karboxilsav y-dimetilamino-propil észterének klórhidrátja, világos, barnássárga csapadék formájában. Ezt a folyadéktól elválasztjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. 30 g anyagot kapunk. Ez a klórhidrát, abszolút alkoholban való átkristályosítás után, 213—215 C°-nál olvad és közben bomlik. 3. példa: a) Acetil-3 N-y-dimetilamino-propilfenotiazin. A 2. példa szerint elkészített bázikus észter klórhidrát jából 30 g-ot vízben oldunk és lOn nátriumhidroxiddal megbontjuk. A bázist (acetil-3 fenotiazin N-karboxilsav y-dimetilamino-propilésztere) éterrel extrahálíuk. az éte^ps oldatot vízzel mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Az étert vízfürdőn eltávolítjuk és ekkor 21 g piros, olajszerű anyagot kapunk, amit 42 cm3 dekahidro-naftalinban oldunk; az oldatot visszacsepegős lombikban a CO, fejlődés megszűntéig melegítjük. Lehűlés után éterrel felvesszük és sósavas vízzel extraháljuk. A klórhidrát oldatot lOn nátriumhidroxid oldattal megbontjuk és a bázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 16 g narancsszínű, olajszerű anyagot kapunk. A kitermelés, a sav kloridjára vonatkoztatva 50% és a bázikus észter klórhidrátjára vonatkozóan 78%. b) Fenotiazin oxálsav (az a) alatt leírt fenotiazinból). Ebből a fenotiazinból 8 g-ot 80 cm3 abszolút alkoholban oldunk és ehhez hozzáadunk 3,1 g oxálsavnak 31 cm3 abszolút alkoholos oldatát. Keverés közben melegítjük és éjjelen át kikristályosodás végett állni hagyjuk. A világos sárga, kristályos terméket a folyadéktól elválasztjuk és metilalkoholban átkristályosítjuk. Ilyképpen 9,2 g halvány sárga kristályokat kapunk. A kitermelés 90%, az anyag 187—189 C°-on olvad és közben bomlik. Elemzési eredmények (%-ban kifejezve): C H N S A C19 H 22 ON 2 S, C 2 0 4 A 2 képlet alapján számítva 60,57 5,76 6,73 7,60 Talált értékek 60,4 5,9 6,82 8,02 c) Fenotiazin maiéin sav (az a) alatt leírt fenotiazinból). Ebből a fenotiazinból 19 g-ot 100 cm3 etilacetátban oldunk és ehhez hozáadunk 3,9 g maleinsavnak (10% felesleg) 40 cm3 etilacetátos oldatát. Forrásig melegítjük és hagyjuk lassan kikristályosodni. A kristályos terméket a folyadéktól elválasztjuk és minimális mennyiségű etilacetáttal mossuk. Így 12,2 g (kitermelés 89%) sárga, pikkelyes terméket kapunk, amely 136—137 C°-on olvad.
