144044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin antibiotikumok kristályosítási anyalúgjainak feldolgozására
Megjelenít; 1958. július hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYJ HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.044. 8ZÁM 30. h. 1—8. OSZTÁLY — GO-499. ALAPSZÁM Eljárás tetraciklin antibiotikumok kristályosítási anyalúgjainak feldolgozására A magyar állam, mint a Gyógyszeripari Kutató Intézet (Budapest) jogutódja Feltalálók: Dr. Gyimesi József (55<>/0 -ban), Dr. Bodánszky Miklós (20%-ban), Senkariuk Vladimir (15%-ban, Losonci Györgyné (10%-ban) Bejelentés napja: 1956. január 23. Az oxitetraciklin, a klórtetraciklin, a brómtetraciklin és a tetraciklin alkotják a tetraciklin-antibiotikumok csoportját. Ezek az egymáshoz kémiailag közelálló vegyületek amfoter karakterűek és mind savakkal, mind pedig bázisokkal sókat alkotnak. A savakkal alkotott sók közül különösen a hidrokloridok fontosak, mert gyógyászati célra felhasználhatók és amellett a tisztítás közbenső termékeiként is alkalmazhatók. így pl. a klórtetraciklin és az oxitetraciklin előállításában a kristályos hidroklórid előállításának különösen nagy szerep jut. Az oxitetraciklin egyik előállítása a kvaterner sók segítségével történő lecsapása egy változó Összetételű termékbe? vezet, amely lényegében az oxitetraciklinnek kvaterner ammónium bázissal és földkáli fémmel alkotott vegyes sója. Ebből a csapadékból sósavat tartalmazó metanol segítségével az antibiotikum sósavas sója nyerhető, majd az így kapott nyers hidroklorid további tisztítása vezet a gyógyászatban is alkalmazható termékhez. A nyers hidroklorid előállításánál azonban számottevő mennyiségű antibiotikum marad a kristályosítási anyalúgban. Éppen ezért a 718032 sz. angol szabadalom azt a megoldást tartalmazza, hogy az anyalúgot a következő feldolgozásra kerülő szűrt erjesztéses oldattal*1 egyesítik. Ennek a módszernek nyilvánvaló hátránya, hogy az anyalúgban található szennyezések, köztük az antibiotikum bomlástermékei is egyre nagyobb töménységben halmozódnak fel és kétségessé teszik a későbbi feldolgozások, elsősorban pedig a kristályosítás sikerét. Erre a hátrányra maga az idézett szabadalom is rámutat és azt ajánlja, hogy egymás után legfeljebb néhányszor történjék meg a kristályosítási anyalúgnak á feldolgozásba való visszavezetése. Kísérleteket végeztünk arra, hogy nem lehet-e valamilyen módon a kristályosítási anyagokból a szennyezések nagy részét úgy eltávolítani, hogy az antibiotikumot változatlanul hagyjuk. Első kísérleteink az anyalúgok antibiotikum-tartalmának stabilizálására irányultak. A metanolból való kristályosítás ugyanis jelentős mennyiségű szabad sósav jelenlétében történik és a sósav már rövid idő alatt az antibiotikum számottevő bomlását okozza. így a literenként kb. X—1,5 mól szabad sósavat tartalmazó anyalúgban az antibiotikum-tartalom kísérleteink szerint 24 órá alatt szobahőfokon kb. egyharmad részére csökken. Ez a bomlás víz hozzáadásával megakadályozható volt. Egyenlő térfogatú víz hozzáadása az anyalúg antibiotikum-tartalmának stabilitását már lényegesen növeli, 4 térfogat víz pedig már gyakorlatilag állandó oldatot ad. További vizsgálataink azt mutatták, hogy az így állandósított oldatokból szelektív extrakcióval a szennyezések túlnyomó részét eltávolíthatjuk az antibiotikum-tartalom észrevehető csökkenése nélkül. Érdekes módon erre a célra csak meghatározott oldószerek alkalmasak. így pl. a n-butanol ugyan sok szennyezést távolít el, de az oldat antibiotikum-tartalmának egy része szintén butanolos fázisba megy át. Hasznos mértékben a benzol és széntetraklorid nem távolítják el a szennyezést. Annál meglepőbb, hogy a butanolhoz egészen közelálló amilalkoholok, pl. az izoamilalkohol, jól tisztító effektus mellett az antibiotikum-tartalmat érintetlenül hagyják és a széntetrakloridtól alig eltérő szerkezetű kloroform és tetraklóretán az említett célra ugyancsak igen alkalmasnak bizonyultak. Bár nem kívánunk teljességre törekedni, megjegyezzük, hogy megfelelő hatást mutat még a glikolmonofeniléter. A meg nem felelő oldószerek közé tartoznak a diklóretán, triklóretilén, széntetraklorid, benzol, toluol, dietiléter, metilizobutilketon és etilacetát. Az ilyen módon extrakcióval szelektíven megtisztított oldat most már a szennyezések felhalmozódásának veszélye nélkül visszavihető a feldolgozás korábbi fázisába, de alkalmas arra is, hogy belőle külön nyerjük ki az antibiotikumot, pl. a kvaterner-ammóniumsóval való lecsapás útján.