143499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az alfa-amino-béta-oxipropiofenon származékai előállítására
2 143.499 ami az oxidációs elegyben teljesen oldhatatlan. De történhet a megfelelő pH biztosítása olyan módon is, hogy a reakcióelegyhez folyamatosan valamely savas kémhatású anyagot adagolunk olyan tempóban, hogy az elegy pH-ja állandóan a fenti pH-tartományban legyen. Ilyen savas kémhatású anyagként jól alkalmazható pl. a híg kénsav, a híg ecetsav, vagy pl. a gázalakú széndioxid. A reakciót megfelelő oldószerben, vagy oldószerelegybén végezzük. Természetesen az oxidáló szerrel nem reagáló oldószerek alkalmazása jöhet csak szóba, mint pl, az aceton és etilacetát, de felhasználható a víz is. vagy ennek szerves oldószerekkel képezett elegyei. Bizonyos esetekben célszerű lehet szuszpenzióban, ill. emulzióban oxidálni; ilyenkor előnyös lehet emulgáló szerek alkalmazása. Az oxidációt célszerűen a hipermangánsav sóival hajtjuk végre általánosságban, de bizonyos esetekben előnyös lehet más oxidálószerek alkalmazása, mint pl. krómsavé, vagy a hidrogénperoxidé. A lényeges csupán az, hogy ilyen esetekben is a reakcióelegy pH-ját, sav vagy lúg adagolásával, vagy pufferanyagok hozzáadásával pH 4 és 8 között tartsuk. Ismeretessé vált előttünk egy olyan eljárás, mely szerint a NO- < >—CH--CH—CH..OI+ V y I I OH NH—COCHCL képletű L (+) konfigurációjú klóramfenikol antir podot ecetsavas közegben, kénsavas káliumpermanganát-oldattal szekunder hidroxilján oxidálva a megfelelő ketonná lehet alakítani. Ezen eljárás technikai megvalósítása azonban igen nehézkes, mert kb. 100-szoros folyadék-térfogatot igényel, emellett rendkívül nagy ecetsav-fogyasztással jár (kb. 25 kg ecetsav fogy el 1 kg oxidációs termékre). Ezen ecetsavas-kénsavas eljárásnak kitermelése is gyengébb, mint új eljárásunk kitermelése. Az eljárás termékei az optikailag aktív klóramfenikol gyártásának fontos közbenső termékei; ugyanis mint 1952. nov. 28-án „Eljárás az a -amino- í?-oxipropiofenon és származékainak racemizálására" címmel bejelentett 142.288 sz. szabadalmi leírásunkban közöltük, az eljárás termékeinek racemizálása lehetségessé vált és így a hatástalan klóramfenikol antipod visszaalakítható a hatásos D (—) konfigurációjú módosulattá. (Lásd még az 1953. ápr. 20.-án a lenti bejelentéshez bejelentett 142.915 sz. pótszabadalmunk leírását is.) Példák: 1. L (-r-)-l(p-nitrofenii) 2-diklóracetamino-l,3-dioxipropán oxidációja a p-nitro-a-diklóracetatmno-^-oxipropiofenonná. 10 g L (-f-)-klóramfenikolt (tehát a hatástalan izomért) 50 kcm acetonban oldunk és az 5°-ra lehűtött oldathoz 7,2 g káliumpermanganát és 10 g krist. magnéziumszulfát elegyének 60 kcm vízben készült oldatát csepegtetjük 80 perc alatt, erős keverés közben, miközben 5°-on tartjuk a hőmérsékletet, majd 20,percig 5°-on keverjük az elegyet és utána még 30 percig 20°-on utánakeverjük. A mangándioxidot lenuccsoljuk és 2X5 kcm vízzel kimossuk. A szüredéket hűtőkeverákben pár órán át állni hagyjuk és a kapott kristályos csapadékot lenuccsoljuk s kevés vízzel mossuk. Alacsony hőfokon megszárítva jó kitermeléssel kapjuk a p-nitro-a-diklóracetamino-^-oxipropiofenont, melynek o. p.-ja: 124—125° és fajlagos forgatása a nátriumfény hullámhosszán mérve —10° (4%-os oldat alkoholban). A mangándioxídos csapadékot, mely még jelentős mennyiségű oxidációs terméket tartalmaz, 3X50 kcm acetonnal hidegen extraháljuk, majd az acetont, jó vákuumban, alacsony hőfokon ledesztilláljuk. A visszamaradt vizes oldatból kivált ketont lenuccsoljuk s a fenti módon megszárítjuk. Az összes kitermelés kb. 60%-a az elméletinek. 2. L (-)-)—Kp-nitrofenil) 2-diklóracetamino-l,3-dioxipropán oxidációja a p-nitro-a-diklóracetamino-A'-oxipropiofenonná. Az 1. példában leírt módon járunk el, de az oxidációhoz felhasznált káliumpermanganát és magnéziumszulfát mennyiségét 40%-tkal csökkentjük. Igen jó kitermeléssel kapjuk a fenti példa végtermékével azonos oxidációs terméket. 3. L (-j-)l-(p-nitroíenil) 2-acetamino-l,3-dioxipropán oxidációja. A 2. példában megadott módon járunk el, de kiindulási anyagként az L (+) -l(p-nitrofenil) 2-acetamino-l,3-dioxlpropánt alkalmazzuk. (A kiindulási anyag előállítható az L (-r)-l (p-nitrofenil) 2-amino-l,3-dioxipropánból vizes közegben nátriumacetát jelenlétében ecetsavanhidriddel való acetilezéssel. O. p.: 126—127°). Az oxidáció terméke a (—) -p-^nitro-a-acetamino-^-oxipropiofenon, mely 151—152°-on olvad és fajlagos forgatása —17° (2%-os alkoholos oldatban a nátrjumfény hullámhosszán). 4. L (+) l-(p-nitrofenil) l-oxi-2-acetamino-3-acet-oxipropán oxidációja. A 2. példában leírt módon ez a vegyület is igen jó kitermeléssel megoxidálható a megfelelő ketonná. A reakció terméke a r>-nitro-ar-acetamino~/'> -oxipropiofenO'n, mely 147 —148°-on olvad és fajlagos forgatása + 21° (2%-os kloroformos oldatban, a nátriumfény hullámhosszán) . 5. L (+) -1 (p-nitrofenil (2-benzalamino-l,3-dioxipropán oxidációja. A 2. példában leírt módon ez a vegyület is igen jó termeléssel a megfelelő ketonná a p-nitro-a-benzalamino-^-oxipropiofenonná oxidálható. A kiindulási termék előállítható L (+)-l (p-nitrofenil) 2-amino-l,3-dioxipropánból annak 1 mol. benzaldehiddel való reagáltatásával 90%-os, alkoholban. O. p.: 149—150°.)' Megjegyzés: a példákban szereplő összes kiindulási anyagok a treo-sorozathoz tartoznak. Szabadalmi igénypontok. 1. Eljárás az alábbi általános képleteknek megfelelő a-amino-/i -oxipropiofenon-származékok: O >—C—CH—CH-2-0-R, XX —/ II | • ON (I) /\. Rí R2 (mely képletben X: hidrogént, vagy halogént, vagy nitro-csoportot jelent, Rí pedig: valamely
