142531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-fenil-2-amino-1,3-propándiol, valamint annak gyűrűben elektro-negatív szubsztituensekkel helyettesített származékai nitrogénen történő acilezésére

Megjelent: 1954. évi december hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 142.531. SZÁM 12. q. 32-34. OSZTÁLY. — TO-233. ALAPSZÁM. ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^——^^^-^^^——^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ Eljárás az ]-fenil-2-amino-l, 3-propándiol, valamint annak gyűrűben elektro-negatiV szubsztituensekkel helyettesített származékai - nitrogénen történő acilezésére Bejelentő: Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest. A bejelentő által megnevezett feltalálók: Dr. Tóth József egyet, tanársegéd, Dr. Fodor Gábor egyet, tanár, Dr. Kovács Ödön, mindhárman szegedi lakosok. Bejelentés napja: 1952. február 16. Az l-fenil-2-amino-propán-diol-l, 3, valamint annak para-nitro-származéka különös jelentőségre tett szert azáltal, hogy a kloramfenikol előállításának kulcsanyagai. A kloramfenikol jelentős antibiotikus hatása miatt különösen fontos feladat az l-fenil-2-amino-propán-diol-l, 3- nitrogénen történő acilezése s ugyanez áll a gyűrűben klór-, vagy nitro-csoportot tartalmazó analógok acilezésére is. Különösen fontos a hatástani szempontból jelentős, nitrogéneri diklóracetji gyököt tartalmazó származék elkészítése. A tudományos és a szabadalmi irodalom számos példát hoz fel arra, hogy a szóbanforgó amino-diol származékokat különböző acilező ágensekkel kondenzációs reakció útján egyesítik. Ezek között megemlíti a diklór-ecetsav-metilészter alkalmazását, szigorúan vízmentes kísérleti körülmények között. Ennek a módszernek az alkalmazásával azonban nem volt lehetőség az l-fenil-2-diklór-acet-amido-cisz-propán -diol-1,3 elkészítésére. A szintézis során továbbá az l-para-nitro-fenil-2-amino-propándiol-1, 3 is sok esetben vizes közegben valamilyen ásványi savas sója alakjában kerül a kutató kezébe. Fontos feladatnak látszott tehát olyan kísérleti eljárás kidolgozása, amelynek segítségével a szóbanforgó amino-diolokat ^ vizes közegben, enyhe kísérleti körülmények között, amelyek a konfiguráció épségben tartását biztosítják, egyirányban lefolytathassuk a nitrogénen való acilezést. Erre az eddigi szakirodalom csupán a Schotten—Baumann szerinti kísérleti körülményeket ismerteti, amelyek minden esetben aromás savak, vagy más, nem túlságosan reakcióképes savak haloid ját hozzák össze vizes lúgos közegben aminokkal. Ismeretes a Schotten— Baumann-féle eljárás anhidridekre való alkalmazása is (például az ecetsavanhidridnél ez a reakció lehetséges), de viszonylag kevés számú savanhidridet lehet egyértelmű reakcióra késztetni. Kísérleteink során, meglepetésünkre, azt találtuk, hogy karbonsavak észtereit híg vizes lúgos közegben is fel lehet használni a fentemlített amino-diolok nitrogénen történő acilezésére, ha a reakciót bizonyos "meghatározott kísérleti körülmények között hajtjuk végre. Miután a szakirodalomban egyetlen példa sem volt ismeretes arra, hogy karbonsavészterek és aminők között vizes, lúgos közegben kondenzációs reakciót lehessen elvégezni, ez az eredmény feltűnést keltő; A módszer, amely e megfigyelésre támaszkodva kialakult, biztosítja az l-fenil-2-aminopropán-diol-1,3- hidrokloridjának ecetsavas etilészterekkel a megfelelő N-monoacetil származékká történő átalakítását. Biztosítja továbbá, ugyancsak kitűnő nyeredékkel, az l-fenil-2-amino-cisz-propán-diol-1,3 vizes oldatában diklórecetsav metilészterrel történő diklóracetilezését. Ezzel első ízben sikerült kristályosan nyernünk az eddig még le sem írt N-diklóracetil származékot. Végül sikerült az 1-para-nitrofenil-2-amino-propán-diol-l,3-at vizes lúgos közegben diklórecetsav metilészterrel kezelve köz- _ vétlenül klóramfenikollá alakítanunk. A fenti eljárás értelmében kapott l-fenil-2-diklóracet-amino-propáh-diol-1,3- szelektív ace* tilezését is sikerült megvalósítanunk és ezzel az eddig ismeretlen 1-fenil-N-diklóracetamido-propán-diol-l,3-03-acetátját nyernünk. Utóbbi vegyület híg ásványi savak hatására N — O acilvándorlás útján az l-fenil-l-diklóracetoxi-3-acetoxi-2-amino-propán sóját, például hidrokloridját, szolgáltatta. A módszer nem korlátozódik a felsorolt esetekre, hanem általános érvényű, valamennyi megfelelő disszociációs állandójú amin-származék nitrogénen történő acetilezésére. Példák: 1. 8 gramm Dl-cisz-l-fenil-l,3-dioxi-2-aminopropánt hidegen feloldunk 180 ml etilacetátban s hozzáadunk 80 ml vizet, és 20 ml 40%-os nátriumhidroxidot. A reakcióelegyet rázópadon 6 órán át rázatjuk szobahőmérsékleten. Az etilacetátos fázist elválasztiuk és a vizes részt