141979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kurarinhatású vegyületek előállítására
Megjelent 1953. évi május hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 141.979. SZÁM. 12. p. 1-5. OSZTÁLY. — NA-146. ALAPSZÁM. Eljárás kurarinhatású vegyületek előállítására. A Magyar^Állam, mint a feltalálók dr. Nádor Károly, dr, Küttel Dezsőné szül. Issekutz Livia és Kovatsits Máté budapesti lakosok jogutóda. A bejelentés napja: 1950. június 21. Ismeretes volt az, hogy egyes bisz-kvaternér vegyületek, így például a Fusco é® munkatársai által is vizsgált egyszerű 1,4-xililén-bisz-kvaternér vegyületek (Gazz. Chim. Ital. 78,951—64. 1948) a természetes d-tubokurarinhoz hasonló, a mozgató végkészüléket bénító hatással rendelkeznek. Ezek a ve-" gyületek azonban terápiiás használatra nem felelnek meg, mivel gyenge hatásúak és főleg az a hátrányos tulajdonságuk, hogy hatásuk nem volt antagonizálható. Azt találtuk, hogy e hatás szempontjából különösen előnyös tulajdonságú új vegyületekhez jutunk, ha aromás magon p,p'-helyzetbein a>-halogénalkilláncokat hordozó vegyületeket önmagában ismert módon bisz-kvaternér-ammoniumsókká kapcsolunk olyan terciér-amm-csoportot tartalmazó vegyületekkel, amelyek ezt a csoportot tropingyűrüben — célszerűen aromás savakkal észterezett tropingyűrüben — tartalmazzák. Alkalmazhatók e célra tercieraminként a 4-es szénatomon helyettesített piperldinszármazéikok is, amelyek a tropin oly származékainak tekinthetők, melyekből a pirrolidingyűrüvé záró —CH2-CH 2 — csoport hiányzik. A tropinnak elsősorban a paraszimpatikus idegrendszert bénító hatású származékai, mint az atropin és a homatrapin, továbbá maga az észterezetlen tropin és az egyszerűbb aromás savakkal képzett észterei, mint a benzoiltrop jönnek tekintetbe, a piperidin-származékok közül pedig elsősorban az önmagában spazmolitikus hatású l-metil-4-fenil-piperidin-karbonsav-etilészter (dolantin) és hasonló v egy ü leitek. A fenti vegyületeket olyan halogánalkil-vegyületekkel kapcsoljuk bisz-kvaternér ammondumsókká. melyek általános képlete: v/-—V X—(CH2 ) n ahol =/ R -(CH„) -X, illetve -(CH2 ) m-< (CH2 )n-X és ezekben a képletekben n•— 1 vagy ennél nagyobb egészszám, m == o, vagy valamely egészszám, X pedig halogén-atom. Az új bisiz-kvaternér-ammonium-vegyületek előállítása a találmány szerint úgy történik, hogy a terciér-aminok valamilyen közömbös szerves oldószeres, főképpen acetonos oldatához a számított mennyiségű kvaternérező halogénvegyületet szintén 'szerves oldószerben, célszerűen acetonban oldva hozzáadjuk. A reakció sok esetben szofoahőmérsékle-. ten is néhány óra alatt lefolyik, más esetekben a reakcióelegynek bömbacsőben magasabb hőmérsékleten való melegítése lehet szükséges. Halogénvegyületekként alkalmazhatjuk a könnyebben hozzáférhető chloralkilvegyületeket is, de ha. ezekkel a reakció-. sebesség nem kielégítő, akkor célszerű őket előbb acetonos, metanolos vagy egyéb alkalmas közegben nátriumbromiddal átbromozni vagy egyéb ismert módon, például közvetlen brómozással a megfelelő bromalkil-vegyüietet előállítaná és a kvaternérezési reakciót ezzel lefolytatni. A találmány szerinti eljárással kapott biszkvaternér-vegyületek színtelen, vízben oldódó kristályos anyagok. Szerkezeti képletük példájaként az alábbi 3. példában leírt eljárással kapott 1,4-xililén-bisz-atropinium-bromidot ábrázoljuk, amely egyike a legerősebb hatásúaknak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül: CH, ~CH2 CH'Br \/ N -CH2 CH CH \= -CH2 -CH2 ~ CHs Br N I CH "CH2 CH2 CH2 \CH / O I CH-CH2OH \// CH CH2 CH 2 , \ CH / O I CH—CH2OH I v:
