141979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kurarinhatású vegyületek előállítására
2 141.979 A fenti módon előállított bisz-kvaterr.ér vegyületek rendkívül erős (hatásúak, némelyiké a d-tubokurárint el is éri vagy annál erősebb.. Főképpen azzal a feltűnő sajátossággal rendelkeznek, szemben az eddig ismert szintetikus kurárinhatású vegyületekkel, hogy a hatásukra bekövetkezett izombénu-Jást a paraszimpatikus izgató és kolinészterázt bénító Proistigminnel azonnal meg lehet szüntetni. A vegyületek némelyike emellett még a tubokuráriinnál nagyobb terápiás szélességgel is rendelkezik. Ezek a tulajdonságaik az orvosi alkalmazhatóság szempontjából döntően fontosak és lehetővé teszik biztonságos klinikai használatukat, Példák: 1. példa. 2,64 g 1,4-xililéndibromidnak 30 cm3 abszolút acatonos oldatát 2,84 g tropinnak 50 cm3 acetonos oldatához adjuk. Rövid idő múlva zavarosodás, majd kristálykiválás indul meg. A reakció néhány óra alatt lejátszódik. A keletkezett 1,4-xililén-bisz-tropinium-bromidot szokásos módon acetonnal kipreparáljuk és tisztítjuk. A kapott vegyület vízben oldódó színtelen mikrokristályos anyag, amely 197°-on bomlással olvad. 2. példa. 2,75 g homatropin bázist (op. 97°) 25 cm3 acetonban oldunk és az oldatot nyomásálló üvegcsőbe töltjük, kevés acetonnal utánamossuk és az oldathoz 1,34 g 1,4-xililéndibromidnak 5 cm3 acetonos oldatát adjuk. A csövet leforrasztás után 20 órára 100°-os szekrénybe tesszük. A kivált reakciós termék teljesen megtölti a csövet. A kip.epa-Vált és metanol-aceton vagy metanol-éter keverékből átkristályosított 177°-on olvadó 1,4-xüilén-bisz-homatropinium-bromid vízben jól oldódó vegyület. Termelés csaknem megegyezik a számítottal. 3. példa. 1,156 g atropinbázist 10 cm3 acetonban oldunk és az oldatot 0,528 g 1,4-xililéndibromid acetonos oldatával reagáltatjuk. A másnapra kiivált 1,4-xiülén-bisz-atropinium-bromidot aceton segítségével kipreparáljuk és tisztítjuk. Termelés 1,3 g, 80%-a a számított mennyiségnek. Hófehér kristályos anyag, farmakológiailag rendkívül aktív, olvadáspontja 197° körül van. U. példa. 1 g benzoiltropint, melyet a dihidrátnak szilikagéles vákuumexszikkátorban történő szárításával nyertünk, 10 cm3 acetonban oldunk és az oldatot 0,53 g 1,4-xiliIén-dibromidnak szintén 10 cm3 acetonos oldatával nyomásálló csőben 100°-on reagáltatjuk. A kipreparált bisz-kvarternér-vegyület 228—-230'-on olvad. Farmakológiailag szintén rendkívül aktív vegyület, hatását Prostigminnel azonnal fel lehet függeszteni és feltűnő sajátsága a többi tropinszármazékokkal szemben az, hogy váguszbénító és parasympathicuis-bénító hatással nem, vagy csak alig rendelkezik. 5. példa. 1,7 g l-meitil-4-fenil-piperiidiin-4-i karbonsav-etilésztert (dolatin, forrpontja 10 mm-en 169— 170°) 6 cm3 acetonban oldunk nyomásálló üvegcsőben és az oldathoz 0,9 g 1,4-xililéndibrormidnak 25 cm3 acetonnal készült oldatát adjuk. A csövet egy napig 100°-on melegítjük, majd a keletkezett 1,4-xililén-bisz (1 - metil-4-f enil - piperidinium - 4 - karbonsav-etilé£zter-bromid)-ot kipreparáljuk, éterrel mossuk, majd átkritályoisítással tisztítjuk. Termelés: 96%-a a számítottnak a nyers termelésre vonatkoztatva. Olvadáspont: 217—218°. 6. példa. 0,91 g atropinbázist 5 cm3 acetonban oldunk és az oldatot 0,417 g 44'-bisz-kiormetil-difenilmetán acetonos oldatával 100°-on bombacsőben melegítünk. A kipreparált bisz-kvaternér atropiniumszármazék 198—20'0°-on olvad és vízben elég jól oldódik. 7. példa. 2,47 g l-metil-4 feni!-piperidin-4-karbonsav-etilésztert 8 cm3 metil-etilketonban oldunk és az oldatot bombacsőben 1,33 g 4,4*-bisz-klórmetildif'anilmeitánnak acetonos oldatával 20 órán át 100°-on melegítjük. A kissé ragacsos reakciós termékből a szokásos módon hófehér tükristályokban különíthető el a bisz-piperidinium-származék, amely vízben jól oldódik és 198°-on olvad. A találmány keretén belül természetesen lehetségesek a leírt vegyületek előállítási eljárásának a szakértő s'zámára kézenfekvő kisebb módosításai is. így például a tropin észterezett származékaiból képezett bisz-kvaterinér-vegyületek (pl. a 2., 3. és 4. példa szerinti eljárás termékei) olymódon is előállíthatók, hogy előbb a szabad tropinbázist alakítjuk át bisz-kvaternér-tropináum-vegyületté az 1. példa szerinti eljárással, majd ezt valamely önmagában ismert eljárással — pl. a megfelelő savbromid segítségével — észterezzük a kívánt végtermékké. 8. példa. 2,7'4 g (0,005 mol) 1,4-xililén-bisz-tropinium-broniidot, melyet az 1. példa szerint állítottunk elő, 0,95 g benzolbromiddal 115—120°-on a nedvesség távoltartása mellett 3 órán át melegítettünk. A bromhidrogén fejlődése kb. 2 óra alatt befejeződött. A reakciós terméket a.lkohol-éterbűí átkristályosítva a 228°-on olvadó, 1,4-xililén-bisz-benzoil-tropinium-bromidot nyertünk, mely azonos a 4. példában leírt vegyülettel. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás kurarin hatású veg5r ületek előállítására, melyre jellemző, hogy aromás magon p,p'-helyzetben w-halogénalkilláncokat hordozó vegyületeket tropin-származiékokkal önmagában ismert módon bisz-kvaternér-ammoniumsókká alakítunk át. 2. Az 1. igénypont szerinti ©Íjarás változata, melyre jellemző, hogy tropin-szármázékok helyett olyan a 4-szénatomon. helyettesített piperidinszármazékokat alkalmazunk, amelyek a tropinból a pirrolidingyűrűt záró —CH2 -CH 2 — csoport elhagyásával vezethetők le. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerintii eljárás kiviteli módja, melyre jellemző, hogy az —OH—• csoportjában aromás1 savgyökkel észterezett tropinszármazékot. X-(CH2 )n -^ y~ R általános képletű halogénalkil vegyülettel hozunk reakcióba, ahol R --(CH2 ) n —X vagy -(CH2)„ _/ == \_ (CH2)n _ x és n = 1 vagy egynél nagyobb egészszám, n = 0 vagy valamely egészszám, X pedig halogén-atom. 4. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás kiviteli módja,, melyre jellemző, hogy szabad — ész-
