141887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1(para-nitrofenil)-2-acilamino-1,3-diacil-oxipropánok előállítására

Megjelent 1953. évi január hó 1-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 141.887. SZÁM. 12. q. 32-34. OSZTÁLY. — KO-445. ALAPSZÁM. Eljárás l(para-nitrofenil)-2-acilamino-l,3-diaciloxi-propánok előállítására. Bejelentő: Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest. Feltalálók: Kollonitsch János, Hajós Andor és Gábor Valéria vegyészek Budapesten A bejelentés napja: 1951. február 10. Az l(para-nitrofenil)-2-acilamino-l,3-diaciloxipropánok fontos közbeeső termékei a Chloromycetin szintetikus előállításának s belőlük 2 lépésben megkapható maga a Chloromycetin vagy annak szerkezeti izomer jei. Fenti vegyületek előállítására az irodalom több eljárást ismertet. Ezek közül a legfontosabbak Long és Troutman eljárásai (Journal of the American Chemical Society 1949. 2469—2475. old.). Az egyik eljárás ezek közül acetofenonból indul ki és több kémiai müvelet elvégzése után eljut az l-fenil-2-acetamino-l,3-diacetoxi-propánig, majd ezt konc. salétromsavval, vagy konc. salétromsav és kénsav elegyével nitrálja (a nitrálásra vonatkozik pl. a Parke és Davis detroiti cég 2,514.376. sz. USA szabadalma). A másik eljárás kiindulási anyaga a p-nitroacetofenon, melyből hasonló módon, mint az acetofenonnál a szintézis szintén az l(para-nitrofenil)-2-amino-l,3-propándiölhoz vezet. Ennél a második eljárásnál tehát nincsen szükség a nitrálás lépésére. Az irodalmi adatok alapján a Chloromycetin gyártása jelenleg a p-nitroacetofenonból kiinduló módszerrel történik (lásd pl. Chemical Industries 1949. évf.). Ennek az oka az, hogy bár az acetofenonból kiinduló gyártás sokkal olcsóbb lenne, mint a p-nitroacetofenonból kiinduló eljárás, az Í-fenil-2-acetamino-l,3-diaeetoxi-propán nitrálása az irodalomban leírt módszerekkel technikai méretekben nem látszik megvalósíthatónak. Kísérleteink, során azt találtuk, hogy az l-fenil-2-acilaminO'-l,3-diaciloxi-propánok nitrálása meglepő módon bizonyos körülmények között olyan módon is megoldható, hogy az eljárás technikai kivitelezésére is alkalmassá válik. Azt találtuk ugyanis, hogy ha nem az irodalomban leírt kénsav-salétromsav elegyet alkalmazzuk a nitráláshoz, hanem közömbös oldószerrel hígítjuk a nitrálási elegyet, akkor a nitrálási reakció körülményei döntő módon megváltoznak az ismert eljáráshoz viszonyítva. Inert oldószerként célszerű olyan oldószert venni, mely a reakció kiindulási termékeit és végtermékeit' is jól oldja. Jól alkalmazható pl. a klórozott szénhidrogének, mint pl. a széntetraklorid, a kloroform, diklóretán, klórbenzol. Az iners oldószerrel való hígítás főbb előnyei a következők: a nitráláshoz szükséges salétromsav és kénsav mennyiségét nagy mértékben le lehet szállítani. Ez a reakcióelegy feldolgozásában magától értetődően igen nagy előnyöket biztosít. Ha az irodalomban leírt nitrálási módszert megváltoztatjuk olyan módon, hogy a reakció-időt meghosszabbítjuk és 15—20 perc helyett l>á—2 óra alatt folytatjuk le a reakciót, akkor a kitermelés nagy mértékben csökken. Ez a körülmény önmagában lehetetlenné teszi a technikai méretekben való kivitelezést. Ezzel szemben eljárásunknál az iners oldószer alkalmazása lehetővé teszi, a reakció-idő megnyújtását 1% —2 órára anélkül, hogy a termelés bármit is csökkenne. Másik fontos előnye az, hogy a hígítás és az ennek következtében hosszabb reakcióidő megkönynyíti a reakcióhő elvezetését. Ez. annál is inkább lényeges, mert a nitrálási reakciót célszerű 0° körüli hőmérsékleten végezni. Eljárásunknál végezhetjük a nitrálási pl. olyan módon, hogy a kénsav és salétromsav elegyét hígítjuk az iners oldószerrel és ebbe az elegybe adagoljuk a nitrálandó triacil-származékot; keverés és hűtés közben, esetleg a triacil-származékot i» külön feloldva alkalmazzuk. De eljárhatunk oly módon is, hogy a higítószerrel hígított kénsavhoz adagoljuk a nitrálandó vegyületet és utána hozzácsepegtetjük a szintén oldószerrel hígított salétromsavat. Mivel az l-f enil-2-acilamino-l,3-diaciloxi-propánok nitrálása ilyen módon technikailag is kivitelezhető, az eljárás biztosítja azt, hogy az acetofenonból kiinduló iparilag alkalmazható legyen. . Példa. 3 g d,l-treo-l-fenil-2-acetamino-l,3-diacetoxi-propánt (előállítható például a Journal of the American Chemical Society J.949. évfolyamának 2466. oldalán leírt módszerrel) 10 kcm száraz kloroformban oldunk és ezt az oldatot intenzív keverés közben 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 5 kcm 98%-os sa-