141851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az N-metil-(2-hidroxi-1,2-difenil-etil)-amin penicillinsójának előállítására

Megjelent 1952. évj december hó 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 141.851. SZÁM. 30 h 1—8. OSZTÁLY. - €0—38. ALAPSZÁM. Eljárás az N-metil-(2-hidroxi-l,2-difenil-etil)-amin penicilsójának előállítására. Commercial Solvents Corporation cég City of Térre Haute, mint Young Vernon V. vegyész jogutóda A szabadalom bejelentésének napja: 1951. május 24. U. S. A. elsőbbsége: 1950. május 24. A találmány penicillinsókra, különösen az N-metil-(2-hidroxi-l,2-difeniletiletil)-amin penicillin sójára, illtve e só előállítására vonatkozik. Nem minden penicillinsó alkalmas gyógyászati célokra. így pl. némely penicillinsó szobahőmérsékleten nem stabil, miért is tárolás alatt fagyasztani kell, hogy antibiotikus hatását megtartsa. Szobahőmérsékleten ugyanis e hatás gyorsan tönkremegy. Más penicillinsók viszont tetemes toxikus hatásuk miatt gyógyászati célra alkalmatlanok és ez okból mellőzendők. A penicillinsók stabilitásán és toxikus hatásán felül, tekintettel kell lenni e sók oldhatóságára v

is. A jó oldhatóság kifejezésre jut a penicillinnek a testbe fecskendezése vagy bevezetése után a penicillinvérszintnek bizonyos időközökben végzett mérésének eredményében. Minél hosszabb ideig' mutatható ki a betegnek beadott penicillin a vérben, annál hatásosabb a testben jelenlévő, a penicillinnel szembén érzékeny kórokozó organizmusokkal szemben. Ha azonban magas penicillin-vérszintek a penicillinsó befecskendezése vagy beadása után csak rövid ideig tartatnák fenn, akkor a só penicillintartalmának nagy része elpazarlódik, amikor is a beteg állapota egyáltalán nem, vagy csak kis mértékben javul, hacsak a beteg, rövid időközökben, nem kap újabb és újabb penicillinadagokat. A találmány célja oly. csekély toxicitású, stabil penicillinsó létesítése, amely akár a szájon át, akár injekció alakjában beadva, tartós penicillin-vérszinteket szolgáltat. Stabil penicillinsót találtam fel, amelynek toxicitása csekély és amely protrahált vérszinteket szolgáltat a testbe fecskendezés vagy szájon át való beadás után. Ez az új. vegyület az N-metil-(2-hidroxi-l,2-difeniletil)-amin penicillinsója. Az új vegyület úgy állítható elő, hogy vízben oldható 1 mol penicillinsónak, pl. kálium-penicillinsónak vizes oldatát 2 mol N-metil-(2-hidroxi-l, 2-difienilmetil-amin-hidroklorid vizes oldatával hozzuk reakcióba. A vizes oldatból kicsapódó N-metil(2-hidroxi-l,2-difeniletil)-amin penicillinsót szűréssel távolítjuk el és megszárítjuk. M-analizis: számított mennyiség = 7.48 % ; tényleg megállapított mennyiség = 7.30%. Op. 186—188 C, bomlás közben. Az N-metil-(2-hidroxi-l,2-difeniletil)-amin racém vegyület, melynek csupán a poláros fény síkját balra forgató izomérje reagál penicillinre, sóképzés közben. A bázisnak jobbra forgató izomérje penióillinnel nem képez sót és a szürletből kinyerhető, ha annak pH-ját nátriumhidroxid vizes oldatával 9—10-re állítjuk be. Az iners dextro-izomér jelenléte folytán 1 mol káliumpenicillin kerül reakcióba 2 mol N-metíl-(2-hidroxoi-l,2-difeniletil)-aminnal, amikor is a kitermelés, a felhasznált penicillin mennyiségére számítva, majdnem kvantitatív. Vérszint kísérleteket végeztünk, melyek folyamán az új penicillinsót: az N-metil-(2-hidroxi-l,2-difeniletil)-amin penicillinsóját kutyáknak szájon át adtuk fbe és azokba intramuszkulárisan befecskendeztük. Emellett a véráramban foglalt penicillin menynyiségét, a beadás után, meghatározott időközökben mértük. Az alábbi táblázat mutatja a megállapított vér szinteket az új vegyület oly adagjának vizes oldat alakjában intramuszkuláris befecskendezése/ után, amely a megadott Számú penicillin-egységet tartalmazza. /. Táblázat. Vérszint. Vizes szuszpenzió, melynek szemcséi 120 szemes (pro 1") szitán átesnek — intramuszkulárisan befecskendezve.