141779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyzetben helyettesített 6-oxi-7-aloxi-1,2,3,3-tetrahidroizokinolin-származékok előállítására
Megjelent: 1961. október 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 141.779. SZÁM 12 p 1—5 OSZTÁLY — GO—186 ALAPSZÁM Eljárás 1-helyzetben helyettesített 6-oxi-7-alkoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinszármazékok előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: dr. Kovács Ödön egyetemi adjunktus, Szeged, dr. Fodor Gábor egyetemi ny. r. tanár. Szeged A bejelentés napja: 1951., június 9 Azt találtuk, hogy a R3 HO_y\/\ R4 R2 O v\/ N Rí szerkezeti képlettel jellemzett hatásos vegyületekhez, amelyekben Rí: alkil- vagy aralkil-gyököt, R2, R3, R4 és R5: hidrogént vagy valamely szénhidrogén-gyököt jelent, eljuthatunk, ha a megfelelő 2-aril-etilamin származék ásványi savas sóit megfelelő pH-viszonyok biztosítása mellett aldehidekkel reagáltatjuk. A nyeredékek egészen kitűnőek is a kapott vegyületek gyógyszerekként felhasználhatók. Különösen jelentős az a származék, amelyben az Rí és az R2 metilesoportot, az R3, R4 és R5 gyökök hidrogénatomot jelentenek. Az ilyen típusú vegyületeket eddig körülményes úton készítették el, nagyszámú reakciólépés segítségével [lásd Orechoff, Späth és Kuffner, Berichte der D. Chem. Ges., 67, 1214 (1934)]. Ez a szintézis, valamint a vegyülettípus előállítására általánosan használt N-acil- -ariPalkilaminok foszforhaloidokkal végzett kondenzációja, feltétlenül körülményesebb eljárás a fent vázoltnál. E mellett szabad fenolhidroxil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására csak akkor használható, ha átmenetileg a fenolhidroxil-csoportot, vagy csoportokat megvédjük. Az új eljárás különleges védő módszereket nem tesz szükségessé, így kivitelezésében is lényegesen egyszerűbb, mint a jóformán csak a kémiai szerkezet bizonyítására szolgáló irodalmi eljárások. Aldehidek és j5-aril-alkilamin-származékok tetrahidro-izokinolin származékokká történő kondenzációjára az irodalomban számos példa ismeretes. Ezek az eljárások azonban a fent vázoltnál jóval erélyesebb kísérleti körülményeket igényelnek [pl. kb. sósav, 100°, — A. Pictet és T. Spengler, Berichte der D. Chem. Ges., 44, 2030 (1911)]. — Schöpf és munkatársai [C. Schöpf és H. Bayerle, Annalen 513, 190 (1934)] sikeresen megvalósítják ún. fiziológiás körülmények között a 6,7-dioxi-l-metil-tetrahidro-izokinolin előállítását, azonban részlegesen éteresített származékok készítésére a módszert nem alkalmazzák, mert azt a véleményüket fejtik ki, hogy egy hidroxil-csoport önmagában talán nem lesz elég az aromás mag hidrogén atomjának fellazítására. — A fenti találmány sze^ rinti eljárás kidolgozásához módszeres kísérleteket kellett végezni, amelyek során kiderült, hogy csupán a gyűrűzáródás helyéhez 4-helyzetben szabad fenolhiroxil-csoportot tartalmazó vegyületek képesek koimpenzációs reakcióba lépni aldehidekkel a fenti kísérleti körülmények között. Ezzel szemben, ha a gyűrűn 4 helyzetben hídroxil-, . 3-as helyzetben alkoxi-csoport szerepel a /?-aril-etilamin molekulában, akkor a kondenzáció egyáltalában nem megy végbe. Ugyanez a helyzet a 3,4-helyzetben 2-alkoxi-csoportot tartalmazó aril-alkilaminok esetében is. Mindezek alátámasztják a találmány szerinti eljárás újdonságát és azt, hogy ez az eredmény nem volt előrelátható az irodalomban ismertek alapján. A találmány szerinti eljárás kiinduló anyagaként használt fenil-etilamm származékok a szakirodalomban ismeretesek. A homo-izovanillilamihhoz, amelyet más szerzők körülményesen, a nehezen_ hozzáférhető izovaniliinből' [G. Hahn, F. Rumpf, Berichte der D. Chem. Ges., 71, 2141 .1938)] készítettek el, eljuthatunk egy általunk, kidolgozott egyszerű eljárással guaj akolból, illetőleg az abból nyerhető para-metoxi-meta-oxiacetofenonból. Ha ui. ezt á vegyületet szeléndioxiddal dioxános, vagy etilalkoholos oldatban oxidáljuk, para-metoxi-meta-oxi-fenilglioxálhoz jutunk el. Utóbbit benzilaminnal reduktív kondenzációnak alávetve, megfelelő kísérleti körülmények alkalmazásával, jó nyeredékkel elkészíthetjük az co-benzilamino-para-
