141542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a penicillin aminoésztereinek előállítására
2 141.542 Ce H ä CH 2 .CONHCH • I CO S CH,. CH C \CH, N — CH — COO Rj.N R, \ R, + Na X ahoi X halogént, Rí két vegyértékű älkilgyököt, R2 és R3 alkil- vagy arakilgyököt jelent, vagy pedig R2 és R3 a nitrogén-atommal- heterociklusos gyűrűt alkot, mint, a piperidinben, morfolinban, illetve piperazinekben. A reakciós keverékből az észtert vagy mint ilyet szigeteljük el, vagy pedig szervetlen vagy szerves sóval képzett sója alakjában. Há quaterner ammóniumvegyületet óhajtunk előállítani, akkor a penicillin valamely aminoészterét, pl. benzilperticillint R4 . Y típusú vegyülettel hozzuk reakcióba, ahol R4 alkilt és Y savgyököt, pl. halogént, célszerűen jódot jelent. A reakció az alábbi módon folyik le: Cs H 6 CH,.CONHCH — ! CO — C,Hs CH 2 -CONHCHI CO -S CH, /\ / (? H c\ CH , N --GH f -N CH + R2 / N + R4 Y -> \ COO — Rj. R, S CH /\ /' CH3 CH A penicillinnek a reakciónál használt nátriumsóját más fémsóval, vagy pedig a penicillinnek tercier aminnar, pl. trietilaminnal- vagy prokainnal létesített sójával is helyettesíthetjük. Eljárásunk céljaira alkalmas tercier aminek halidjei közül, melyeknek gyökei az új észterek alkoholos részét alkotják, pl. a következők említendők meg: dietil-aminoetil klorid, metillauril-aminoetil klorid, dietil-amino-etil-klorid, dietil-amino-2-klórpropán, benziletil-aminoetil klorid, benzilmetilaminoetil klorid, dibenzil-aminoetil klorid, N-(ßkloroetil) piperidin és N-(/?-kloroetil)-morfolin: Á találmány szerinti eljárással kapott új termékek fontos és jellegzetes tulajdonságait a karboximetil cellulóz-foszfát keverék vizes oldatában szuszpendált penicillin-dietilaminoetil észter-hidrojoiddal végzett, alább közölt biológiai kísérletek szemléltetik. E keveréket az alábbiakban A készítménynek nevezzük. A kísérletek azt mutatják, hogy az A készítmény bizonyos tekintetben tetemesen felülmúlja az ismert penicillinkészítményeket, mert különösen a tüdő szöveteiben halmozódik fel. Ezt az alábbiak mutatják: Az A készítmények 25.000 egységét 2.5 cm3 sóoldatban feloldottunk és az oldatot Guinea-malacba fecskendeztük be. Egy másik, azonos fajtájú malacba • 2^5 cm3 sóoldatban feloldott 25.000 egység benzilpenicillint fecskendeztünk be. Mindkét állatot V2 óra múlva megöltük és meghatároztuk a vérben, a tüdőben, a májban és a lépben talált penicillin töménységét. Az eredményeket az I. táblázat érzékelteti: I. Táblázat. A készítmény. Vér Tüdő Egység 13 52.8 Szer/vér aránya 1 4.05 Benzilpenicillin Egység . Szer/vér aránya" 28.5 1 10.4 0.36 COO+ R., - R^NR, Y + \ R4 Máj 3.12 0.24 8.8 0.31 Lép 1.44 0.11 2.25 0.08 E táblázat adatai azt mutatják, hogy az A készítmény kisebb töménységet szolgáltat a vérbehj mint a benzilpenicillin, de ötször akkorát a tüdőben. A tüdőben történő e felhalmozódást, mely tüdőbajok kezelésénél igen fontos, az alábbi kísérletek is igazolják, amelyekben az A készítmény hatását prokainpeniciílinnel hasonlítottuk össze. A kísérleteket egyrészt enyhe, másrészt erőteljes lerakódást eredményező készítményeket foganatosítottuk. Az eredményeket a II. és III. táblázatokban tüntettük fel. 77. Táblázat. Enyhe lerakódó hatás. Az A készítmény 100,000-egységét 4 cm3 sóoldatban szuszpendálva, a bőr alá fecskendeztük. V2 óra 1 óra 2 óra Egység Arány Egység Arány Egység Arány Vér 24 1.0 28.6 1.0 18.5 1.0 Tüdő 124 ; 5.2 118 4.1 31.0 1.7 Máj 7.1 0.3 11.2 0.39 6.08 0.35 Lép 3.3 0.14 3-9 0.13 2.2 -0.12 100.000 prokailipenicillin egységet 4 cm3 sóoldatban feloldva, a bőr alá fecskendeztünk. Vér Tüdő Máj Lép V2 óra 1 óra 2 óra Egység Arány Egység Aránz Egység Arány 45 1.0 30.8 1.0 22 1.0 16 0.35 . 14.4 0.43 8.8 0.40 9.7 0.22 19.6 0.63 7.2 0.33 1.44 0.05 2.2 0.05 0.09
