141542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a penicillin aminoésztereinek előállítására

••• 141.542 ///. Táblázat. Protrahált lerakódó hatás. Az A készítményt 100.000 egységet 0.5 cm!

sóoldatban szuszpendáltuk. 1 óra 6 óra 9 óra Egység Arány Egység Arány Egység Arány Vér 4.0 1.0 7.52 1.0 6.4 1.0 Tüdő 7.08 1.77 9.0 1.19 4.95 0.78 Máj 1.77 0.44 1.65 0.22 0.84 0.13 Lép 0.54 0.14 0.6 0.08 0.24 , 0.04 100.000 prokainpenicillin egységet 0.5 cm3

sóoldaté ban szuszpendáltunk. 1 óra 6 óra 9 óra Egység Arány Egység Arány Egység Arány-Vér 6.56 1.0 8.8 1.0 10.56 1.0 Tüdő 2.56 0.39 2.13. 0.24 3.02 0.28' Máj 2.01 0.31 2.4 0.27 1.56 0.15 Lép 0.69 0.11 0.39 0.04 0.36 0.03 E kísérletek azt mutatják, hogy az A készítmény a tüdőben halmozódik fel, akár oly körülmények között adják be, melyeknél a lerakódás enyhe, akár oly körülmények között, melyeknél a lerakódás protrahált. Annak igazolására, hogy az embernél ugyanez lép fel, mint állatoknál, a következő kísérleteket végeztük: Bőséges köpetet kiválasztó, idült bronhitiszben szenvedő, négy beteg bőre alá 600.000 prokainpenicillin-egységet, illetve az A készítményt 1.8 cm3

sóoldatban feloldva, befecskendeztük és a betegek köpetét 0—2, 2—4, 4—6 és 6—8 óra közötti időszakokban összegyűjtöttük. A köpetben foglalt penicillintartalmat a IV. táblázat tünteti fel. IV. Táblázat. A készítmény. fl2 2—4 2—6 6—8 óra óra óra óra , 1. beteg 0.34 0.88 2. beteg 0.30 0.61 3. beteg 0.32 0.63 0.49 0.28 4. beteg 0.31 0.22 0.24 0.22 Prokainpenicillin. 0—2 óra 2—4 óra 2—6 óra 6—8 óra 1. beteg < 0.1 < 0.1 2. beteg < 0.1 < 0.1 3. beteg < 0.1 < 0.1 < 0.1 < 0.1 4. beteg < 0.1 < 0.1 < 0.1 < 0.1 E kísérletek azt mutatják, hogy az A készítmény az ember tüdejében éppen úgy felhalmozódik, mint az állatok tüdejében, amit az a tény igazol, hogy az A készítmény befecskendezése után a tüdő sokkal több penicillint választott ki, mint a prokainpenicillin. Két más készítménnyel is végeztünk kísérletet, mégpedig penicillin-dietil-amino etilészter-hidrokloriddal és penicillin-dimetil-aminotil- észter-hidrojodiddal, amely készítmények úgyszólván hasonló eredményeket mutattak. Az alábbiakban a találmányt néhány példa nyomán ismertetjük: 1. példa. 12 cm3

dietilamincetil kloridot a penicillin nátriumsója 22 g-jának 300 cm3

vízmentes acetonban létesített szuszpenziójához adunk hozzá. A keveréket, szobahőmérsékleten, 2 napig kavarjuk. A kicsapott nátriumkloridot szűréssel távolítjuk el és a szűrletből, vákuumban, acetont párologtatunk el, mindaddig, míg a szűrlet térfogata 50 cm3

-re csökken. Azután 300 cm3

petrolétert adunk hozzá. Jégben 3 óráig való állni hagyás után, a petroléterta kivált olajról leöntjük és ez utóbbit 50 cm3

petroléterrel mossuk. Azután az olajat 20 cm3

vízmentes alkoholban feloldjuk és ez utóbbi oldathoz sósav éteres oldatát adjuk hozzá, miközben hutünk és kavarunk mindaddig, míg a vízzel felhígított próba az átlátszó oldathoz pH-ja = 6 lesz. Ezután 200 «n3

amilacetátot adunk, amikor is penicillindietil-aminc ételiszter-hidroklórid kristályosodik ki. 0°-on 3 óráig való állás után, e. sót szűréssel eltávolítjuk. Kitermelés, 20.4 g, azaz az elméletinek 70%-a. Op. 140—150 C°; nitrogéntartalom 8.9%, a 8.94%-os elméletivel szemben." Staphylococcus aureus ellen kipróbálva, a termék hatóereje 1200 egység/mg., A penicillin-dietilaminc etilészter-hidrojodid, amely vízben nehezen oldható, a hidroklorid előállításával kapcsolatban ismertetett módhoz hasonló módon is, előállítható ugyan, de könnyebben állítható elő oldható jodid -^— pl. káliumjodid — oldatnak a penicillin-dietil aminc-etilészter valamely oldható sójához, célszerűén hidrokloridjához vagy foszfátjához való hözáadásával. Ekkor a penicillin-dietil-amino etilészter hidrojodidja kristályosodik ki, melynek Op.-ja, szárítás után, 137—174 C° Staphylococcus aureus ellen kipróbálva, hatóereje 1000 egység/mg. 2. példa. 5.6 g penicillin-metil-lauril aminoetilésztert 20 cm3

vízmentes' benzolban feloldunk és hűtés közben 1.6 g metiljodidot adunk hozzá 0 C°-on való ,állnihagyás után, a penicillinnek dimetil-hidroxietillauril ammoniumjodiddal képezett, kicsapódott észterét szűréssel távolítjuk el. A jodid fehér amorf anyag, mely vízben könnyen oldható, semleges kémhatás mellett. Hevítéskor elbomlik. 3. példa. A penicillin káliumsójának 2 g-ját 20 cm3

di-„ metilacetoamidban szuszpendáljuk és 1 g dietilaminoetil kloridét adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten, 20 óráig rázzuk. A kaliumkloridnak szűréssel való eltávolítása után, az elegyet, vákuumban, szirupsűrűségig bepárologtatjuk, a szirupot 15 cm3

vízmentes alkoholban feloldjuk, sósav alkoholos oldatát adjuk hozzá, amíg egy próba, semleges kémhatás mellett, vízben fel nem oldódik, Éter hozzáadására és spatulyával való dörzsölés