140080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofánszármazékok előállítására
140080 7 benzilezzük, amikor is a 232—234 C° olvadáspontú'd,l-biotinhoz jutunk. 4. példa. 4,45 g 3,4— (P,3,-dibenzil-2'-keto-imidazolido) -1,2-trimetilén-tiofánium-bromidot (melyet az 1. példa szerint állítottunk elő), 3,2 g káliumcianidot, 250 cm3 alkoholt és 30 cm 3 vizet 8 órán át, visszafolyatás mellett forralunk. A tiszta oldatot vízfürdőn kb. 70 cm1 térfogatra pároljuk be, miközben egyidejűleg tömény sósavat adunk hozzá a káliumcianid feleslegének elbontása végett. Ezután 800 cm" vizet adunk hozzá és a kivált olajat kloroformmal és eceteszterrel többször kivonatoljuk. Az egyesített, szerves kivonatoknak megszárítása és vákuumban végzett bepárlása után kb. 4 g olajos maradék marad vissza. Ezt a tisztátalan 3,4—(1', 3'-dibenzil-2'-ketoimidazolido)-2-( m-ciánpropil)-tiofánt, továbbá 11 g káliumhidroxidot, 80 cm3 metanolt és 50 cm 3 vizet 17 órán át, visszafolyatás mellett forrásig hevítjük. A tiszta oldatot vízfürdőn kb. 25 cm3 térfogatra sűrítjük be, majd vizet adunk hozzá és a semleges melléktermékeket eceteszterrel és kloroformmal végzett kirázás útján eltávolítjuk. A vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk, majd eceteszterrel és kloroformmal kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat vákuumban töményítjük, mimellett 3,2 g nyers d,l-dibenzilnorbiotinból álló, olajos maradékhoz jutunk. Ezt az olajat aceton, éter és petroléter elegyéből többször átoldjuk, amikor végül 118—120 C°-on olvadó, nagy lapos lemezekhez jutunk. 3,2 g nyers d, 1-dibenzil-norbiotint, 30 cm3 meleg, tisztított etilénglikol-dietiléterben feloldunk és ezt az oldatot kavarás közben 200 cm3 folyékony ammóniába csepegtetjük be. Ekkor a d,l-dibenzil-norbiotin ammóniumsójának igen finom szuszpenziója keletkezik. A reakcióelegyet kavarjuk és 500 mg, kis darabokra szétvágott nátriummal gyors menetben elbontjuk. 10 percig tartó kavarás után a kék színeződés eltűnik. Az oldatot 20 percig kavarjuk, 1,2 g ammóniumkloriddal elbontjuk és további 30 percen át kavarjuk. Ezt a műveletet 3-szor megismételjük. Az ammónia lepárlása után vizet' és annyi tömény sósavat adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja 1 legyen. A terméket leszűrjük, majd kloroformmal és eceteszterrel kimossuk. A vizes s'züredéket kloroformmal kivonatoljuk és vákuumban mindaddig bepároljuk, amíg kristályok nem válnak ki. Mindkét csapadékot kavarás közben, kb. 300 cm3 , forrásban lévő vízben feloldjuk. A forró oldatot a nem oldódott részekről leszűrjük és kloroformmal rázzuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, a vizes réteget megszűrjük és vákuumban a meginduló kristályosodásig besűrítjük. 24 óráig tartó állás után 4 C°-on a terméket leszűrjük és a szívószűrőn először vízzel, majd éterrel kimossuk. A kapott d,l-norbiotin olvadáspontja 230—233 C°. 5. példa. Folyékony ammóniának (kb. 20 cm8 ) és 1,4 g nyers 3,4—(r,3'-dibenzil-2'-keto-imidazolido (-2-) to-etoxi-propil) -tiofán (melyet az 1. példa szerint állítottunk elő), 10—20 cm3 xilolban való oldatának mechanikailag kavart elegyét mindaddig bontjuk el kis adagokban bevitt nátriummal, amíg állandó kék színeződés nem keletkezik, (kb. 0,166 g nátrium szükséges). A nátrium csekély feleslegét ammóniumkloriddal elbontjuk, az ammóniát bepároljuk, majd hígított kénsavat és étert adunk hozzá. Ezt az elegyet egyideig kavarjuk, majd megszűrjük. A reakciótermék főrésze a szűrőn marad vissza, míg egy kisebb része a szüredék éteres rétegébe kerül. Az éteres oldatot elválasztjuk (csapadék keletkezése esetén ecetesztert adunk hozzá), megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a szűréssel kapott csapadékkal együtt aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilymódon a 136—137 C° olvadáspontu, 3,4-(N-monobenzil-2'-ketoTÍmidazolido-2- o) -etoxil-propil)-tiofán tűihez jutunk. Ha e vegyületet ecetsavanhidrid és acetilklorid elegyével, báriumkarbonát jelenlétében kezeljük, az acetilszármazékot kapjuk meg, amely 35--85.5 C° olvadáspontú tűket ad. 4 g monobenzil-vegyületnek 100 cm3 99%-os sósavval telített hangyasavban való oldatát 48 órán át, közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk és ezután 2 óra alatt 50 C°-ra melegítjük. Az oldatot vákuumon bepároljuk és a maradékot vízzel kezeljük. A vizes oldatot megszűrjük, az át nem alakult kiindulási anyag eltávolítása végett ecet-eszterrel kivonatoljuk és végül vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot víz, etanol és éter elegyéből átoldjuk. Ekkor a 3, 4-(monobenzil-2'-keto-imidazolido)-l, 2-trimetilén-tiofánium-klorid prizmáihoz jutunk, melyek 130 C°-on meglágyulnak, majd ismét megdermednek és végül 158—160° C-on olvadnak. Hasonló módon állíthatjuk elő a 3, 4-(monobenzil-2'-keto-imidazolido) - 1, 2-trimetilén-tiofánium-bromidot is, ha a 3, 4-(monobenzil-2'-ketoimidazolido)-2-( w-etoxi-propil)-tipfánt olyan ecetsavban kezeljük, amely 18% brómhidrogént tartalmaz. A d, 1 -monobenzil-biotint — amely maga a 3. példa szerint d, 1-biotinná alakítható át — úgy kapjuk meg, hogy a fenti sók egyikét a 205—206,5 C°-on olvadó és +10,5° fajlagos forgatóképességű (c = 2 % vízben d-kámforszulfonáttá alakítjuk, majd ezt nátrium-maloneszterrel elbontjuk és a kapott vegyületet elszapp.anosítjuk és dekarboxilezzük. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás tiofánszármazékok előállítására, melyet az jellemez, hogy co / \ K-N N-R' CH - CH CH2 CO \ / S
