138471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biotin előállítására

138471. 3 Ez a vegyület (VI) vagy a megfelelő szabad aldehidsav (Via), vagyis az 1,3-dibenzi! - cis-4-karboxi-5-formil- imidazolidan•(2), melyet az acetát (VI) elázappanosítása 5 útján kaphatunk, alkalmas a kénatomnak a molekulába való bevezetésére. Az acetátot vagy a szabad aldehidsavat szerves oldószerben sósavval és kénhidrogénnel kezeljük, majd arcakcióelegyet vákuumban bc-10 pároljuk és káliumhidroszulfid alkoholos oldatával reakcióba hozzuk. Ezután hidegen megsavanyítjuk, éterrel kivonatoljuk, az éteres kivonatot vákuumban bepároljuií és a maradékot cinkkel és ecetsavval redu-15 káljuk. A redukált reakcióelegyet megszűrjük, a szüredéket vákuumban töményítjük és a maradékot éterrel kivonatoljuk. Ezután az éteres oldatot bepároljuk, mire 20—60 óra alatt a tiolakton (VII) kikristá-20 lyosűdik. Ez a tiolakton (VII) igen "könnyen lép metoxi-butilmagnéziumbromiddal reakcióba. A kapott vegyület a VIII vagy Villa képletnek felel meg. A vegyület mindkét tauto-25 mér alakban reagálhat. Ecetsavval való hevítéskor vizet veszít és a telítetlen vegyületté (IX) alakul át. Ezt a vegyületet közönséges hőmérsékleten, légköri nyomáson, palládiumkatali-30 zátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a hidrogénezési terméket (X) folyékony ammóniában 2 atom nátriummal hozzuk reakcióba, minek eredménye az egyik benzilcsoport elvesztése és magas olvadás-35 pontú, jól kristályosítható N-monobenzilszármazék (XI) keletke/ése. Jóllehet a képlet (XI), valamint a következők is a visszamaradt benzilcsoportot 3-helyzetben tartalmazzák, e csoport természetesen mind í0 1-, mind 3-helyzetben is állhat. A (XI) vegyületet brómhidrogénnel ecetsavban brómszármazékká (XII) alakítjuk át, amelyet végül a nitrilen (XIII) át monobenzil-biotinné (XIV) alakítunk. Ez az utóbbi 45 vegyület benzilcsoportját nátrium hatására folyékony ammóniában elveszíti és a d,l-biotint (XV) adja. A monobenzil-biotint katalizises hidrogénezássel, palládiumkatalizátornak segít-50 ségével, ásványi sav jelenlétében ugyancsak benzilteleníthetjük. A kristályos d.l-biotin (XV) 232—234 C°-on olvad. Aktivitása a Saccharomyces cerevisiae-n végzett növekedési próba 55 szerint 50%-kai meghaladja a d-biotin hatását. Lactobacillus casein-n 51% aktivitást találtunk. A mctileszter olvadáspontja 134—136 C°. Példa: 300 g mezo-dibrómborostyánkősav (me- 60 lyet az Org. Synth. Coll. II. köt. 177. lap szerint állítottunk elő) 2 1 abs. alkoholos meleg oldatához 900 cm3 benzilamint adunk. Az elegyet kavarjuk és 5—6 órán át forrásban tartjuk. Ezután 300 cm3

tö- 65 ménysósavat, 50 cm3

tömény ecetsavat és 500 cm3

vizet adunk hozzá és a gyengén savanyú (pH=5,0) oldatot 500—1Ö00 cm3 alkohol lepárlásával besűrítjük. A reakcióterméket ilymódon könnyen szűrhető csa- 70 padék alakjában kapjuk meg. A keveréket éjjelen át jégszekrényben hagyjuk állani, majd a. csapadékot leszűrjük és vízzel többször kimossuk. Ha nem lenne fehér és jól szűrhető, 114 g káliumhidroxidnak 1,5 75 1 vízzel készült forró oldatában feloldjuk. Ezt az oldatot állati szénnel való kezelése után megszűrjük, felfőzzük és 170 cm3

tömény ecetsavval elbontjuk. Az elegyet 1 órán át gőzfürdőn, majd éjjelen át jég- 80 szekrényben tartjuk. Az e kezelés után fehér kristályok alakjában kapott bis-benzil-amino-borostyánkősavat leszűrjük, vízzel kimossuk és' megszárítjuk. Olvadáspontja 224—225 C°. 85 648 g (1,98 mól) bis-benzilamino-borostyánkősavnak 2 1 3n káliumhidroxidos, mechanikusan kavart és jéggel hűtött oldatához kis adagokban, másfél óra alatt 1,6 I 3,75 mólos xilolos foszgénoldatot (6 90 mol foszgén) és 2,7 .1 6n káliumhidroxidot (14 mol) adunk hozzá. Az elegyet ezután tömény sósavval meg!savanyítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel kimossuk. Ezt a csapadékot forró alkohollal gondosan ki- 95 mossuk és a vizes szüredéket ecéteszterrel többízben kivonatoljuk. Az alkoholos oldat és az eceteszteres kivonat tartalmazza az összes keletkezett imidazolidon-dikarbonsavat. A csapadéknak alkoholban 100 oldhatatlan része tiszta kiindulási anyagból áll (220 g=0,65 mol). Az alkoholos és eceteszteres oldatot szárazra pároljuk ,és a maradékot a teljes kristályosodás eléréséig forrásban lévő benzollal keverjük. A 105 lehűtött keveréket megszűrjük, amikor az í,3-dibenzi(l-imidflzolidon-(2) - eis - 4,5rdikarbonsav (IV) főtömege a szűrőn marad (283 g=0,8 mol). Eceteszter'ből átkristályosíthatjuk és ekkor prizmákat kapunk, melyek 110 először 167, C°-on olvadnak, majd ismét megszilárdulnak és végül 236 C°-on olvadnak. A benzolos anyagot vákuumban bepároljuk és a reakciótermék maradékát an- 115 hidridje alakjában a következő módon kap-