137871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás görcsoldó hatású bázisos észterek előállítására
Megjelent: 1962. december 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 137.871. SZÁM 30 h. OSZTÁLY — R-8649. ALAPSZÁM Eljárás görcsoldó hatású bázisos észterek előállítására Rosicky Jan mérnök, Moderschan, Prága mellet! A bejelentés napja: 1943. június 5. Németországi elsőbbsége: 1942. május 30. Azt találtam, hogy ha olyan diarilecefsavakat, amelyek «-szénatomukon szekundér alifás vagy aliciklusos aminokkal, vagy primer aszimmetriás N-diszubsztituált alkiléndiaminokkal vannak helyettesítve, aikaminokkal észterezünk, új anyagokhoz jutunk, amelyek görcsoldó hatásukká] tűnnek ki. A diarileeetsav lehet olyan, amely az árucsoporton nem hord további helyettesítők — mint például a difenilecetsav — vagy pedig a fenil maradékok pára- vagy metahelyzetben alkoxicsoportokkal vagy pedig metiléndioxicsoportokkal helyettesítve lehetnek. Az a-szénatomot helyettesítő aminők például a következők lehetnek: dimetilamin, dietilamin, diaililamin, piperidin, morfolin vagy dietiletiléndiamin, N-Z^aminoetilpiperidin stb. A találmány szerint előállított észterek a diarilaminoecetsav származékainak foghatók fel. Az elészteresítésre előnyösen tereiéraminocsoportokat és primer vagy szekundér alkoholcsoportokat hordó alkaminokat alkalmazunk, például dialkilaminoetanolt, dialkilaminopropanolt, piperidinoetanolt, dialkilamino -4-butanol-2-t, tropint és másefféléket. Az észteresítést akár úgy végezhetjük, hogy az eddig nem ismertetett savhalogenideket, amelyek . a megfelelő helyettesített diarilaminoecetsavakból tionilkloriddal a szokásos módon előállíthatók, aikaminokkal cserebomlásba hozzuk, akár pedig valamely más, önmagában véve ismeretes úton, például a savak, illetve ezek sóinak, amilyenek például a dietilaminoetilklorid, piperidinoetilbromid stb. például dialkilaminoalkilhalogenidekkel való reagáltatásával. A találmány szerint előállított észterek savakkal vízben, oldható sókat képeznek. Görcsoldó hatásuk némely esetben a papaverinét többszörösen felülmúlja, ami összehainoslító kíeérletekkel kimutatható,, például életben maradt .házinyúl báriumionnal ingerelt belén, vagy rönigenográfiailag, a patkánynak acetil-^-metilkolinbromiddal előidézett fokozott bélperisztaltikáján. Ezenfelül az említett észterek központi hatásúak és fokozott fájdalomcsillapító hatásúak. 1. példa: 5,5 g difenilklórecetsavetilésztert, 1,46 g dietilamint és 4,0 g hamuzsírt 26 cm3 acetonban, keverés közben és visszafolyó hűtő alkalmazása mellett, 10 óra hosszat főzünk. Éjszakán át állni hagyjuk, azután a maradéktól elkülönítjük és bepároljuk. A képződött észtert aikohoíos KOH-val elszappanosítjuk, vízben felvesszük és állati szénnel megszűrve, hozzá sósavat adunk, amíg kongóval savanyú reakciót nem ad. A difenildietilaminoecetsav előbb ragadós állapatban, azután kristályosan válik ki. Hexánból átkristályosítva 104 C°-nál olvad. 14,15 g difenildietilaminoeceteavat, 6,8 g /?-dietilaminoetilkloridot, 10,0 g hamuzsírt és 40 cm3 száraz^acetont 24 óra hosszat visszafolyásra állított hűtővel főzünk és időnként megkeverjük. Ezután leszívatjuk és az acetonoldatba addig vezetünk száraz HCl-t, míg a kongópapír savanyú reakciót nem ad. A csapadékot aeetonnal mossuk. Termelés 15 g. Olvadáspont 157—159 C°. A difenildietilaminoecetsav dietilaminoetanolészterének klórhidrátja etilacetátból átkristályosítva 160 C°-on olvad. A termék finom fehér tűket alkot, amelyek vízben és etanolban oldhatók, száraz acetonban oldhatatlanok. (A difenilklórecetsav etilészterének előállítására 16 g benzilsavat 30 g foszforpentakloriddal hoztunk reakcióba és a reakció befejezése végett a tömeget 2 óra hosszat 120 C°~on visszafolyásra állított hűtővel hevítettük. Ezután ledesztilláltuk a foszforoxikloridot és a maradékot jeges vízbe öntöttük. Egy óra múlva szilárd kristályok váltak ki. A difenilklórecetsavklorid hexánból átkristályosítva 49—50 C°-nál olvad és kb. 5 mm-es vákuumban 172—175 C°-nál desztillál át. A kloridot hidegen abszolút etanolba helyeztük és 3
