Vargha László et al. (szerk.): Beszámoló a Gyógyszeripari Kutató Intézet 10 éves működéséről 1950-1959 (Budapest, 1969)
Dr. Vargha László et al.: Citosztatikus hatású cukorszármazékok
LIX-en keresztül, az L-szorbofuranóz-származékot (LXIV) l-tozil-2,3-4,6-diizo* propilidén-L-szorbózból (LXI) kiindulva LXII és LXIII-on keresztül, végül a I)-fruktopiranóz származékot (LXVIII) l-tozil-2,3-4,5-diizopropilidén-D-fruktopiranózból (LXV) LXVI-on és LXVII-en keresztül. A védő aeetál-csoportok eltávolítása némi nehézséget okozott. A teljes hidrolízis, amelynek során a glükozidos hidroxil szabaddá válik, egy esetben sem vezetett kristályos termékhez. Ezzel szemben a részleges hidrolízis az L-szorbóz és D-fruktóz származék esetében mono-izopropilidén vegyületekhez vezetett, melyeket a kristályos p-toluolszulfosavas sók formájában különítettünk el (LXIV, LXVIII). Úgy látszik, hogy LXIII és LXVII esetében az 1-es szénatomon elhelyezkedő terjedelmes diklór-dietilamino csoportok a 2,3-izopropilidén csoportok hidrolízisét megnehezítik. Emellett szól az a körülmény is, hogy LVI és LIX esetében, amidőn ilyen terjedelmes csoport nincs a szomszédos szénatomon, a hidrolízis sokkal gyorsabban játszódik le. A ribóz-származék (LIX) hidrolízise redukáló szirupot eredményezett, amely absz. etanollal többször bepárolva kristályos termékké alakul át. Ez a vegyület Fehlingoldatot már nem redukál és 5-di-(2-klóretil)-amino-5-dezoxi-etil-D-ribofuranozidklórhidrátnak (LX) bizonyult. Az eddig említett cukor-származékokon kívül összehasonlítás céljából előállítottuk a hidroxilmentes l,6-bisz-(di-2-klóretil)-amino-??-hexán-diklórhidrátot (LXIX) hexametiléndiaminból XLVIII előállításának analógiájára etilénoxiddal, majd tionilkloriddal reagáltatva. Perftálsavval LXIX N-oxidját LXX is előállítottuk. Mindezek a vegyületek a nitrogén-mustár (N-metil-2-diklór-dietilamin) analógjainak tekinthetők. Az új vegyületek közül XLVIII biológiai vizsgálatát Kellner Béla a MTA lev. tagja és Németh László főorvos az Orsz. Onkológiai Intézetben, a többiét Baló József a MTA lev. tagja és munkatársai végezték a Budapesti Orvostudományi Egyetem I. sz. Kórbonctani és Kísérletes Rákkutató Intézetében. Megállapítást nyert, hogy a nitrogén-mustár metil-csoportjának cukor-származékokkal való helyettesítése nem hoz létre lényeges változást a vegyület biológiai tulajdonságaiban. A cukorszármazékok toxicitása nagyságrendben megegyezik a nitrogén-mustáréval. A nagy toxicitás következtében ezekkel a vegyületekkel nem lehetett határozott, jól definiált citosztatikus hatást elérni, és az izomerek hatása közt sem lehetett lényeges különbséget megfigyelni. A hexán-származék esetében az N-oxid csoport kialakítása (LXX) nem csökkentette lényegesen a vegyület toxicitását, annak ellenére, hogy ugyanez a művelet a nitrogén-mustár esetében a sokkal kevésbé toxikus „Mitomen”hez (LXXI) vezetett. Metánszuifonil-származékok Mivel a Degranol-csoportban kitűnt, hogy a szénlánc alkoholos hidroxiljainak jelenléte elengedhetetlen feltétel a citotoxikus hatás kialakulásához, fel lehetett tételezni, hogy a hidroxilmentes l,4-dimetánszulfonil-?í-bután (Myleran, III) hidroxiltartalmú analógjai kedvezőbb terápiás hatást fognak mutatni, mint III. Egy ilyen hidroxiltartalmú analógról azt is fel lehetett tételezni, hogy a Myleránnal ellentétben vízoldható lesz, amely körülménytől szintén a terápiás hatás kedvező irányba való eltolódását lehetett remélni. Azonkívül indokoltnak látszott még az említett munka elvégzése a Myleran specifikus indikációs területe miatt is. Mivel az utóbbi szelektíve a haemopoietikus rendszer myeloid elemeire hat, ellentétben a Degranollal, amely főleg a lymphoid elemeket támadja, várható volt, hogy — amennyiben e szelektivitás 32
