Vargha László et al. (szerk.): Beszámoló a Gyógyszeripari Kutató Intézet 10 éves működéséről 1950-1959 (Budapest, 1969)
Dr. Vargha László et al.: Citosztatikus hatású cukorszármazékok
mustárszerű nitrogén vegyületek, amelyekben tehát a diklórdietil-amino-csoport fordul elő, fiziológiás körülmények között, tehát a vér gyenge alkálikus közegében valószínűleg mint etilénimino-származékok hatásosak, mivel Hanby és munkatársai [7] 1947-ben kimutatták, hogy a 2-klóretilamin származékok vizes oldatban karbónium-ion közbeeső fázison keresztül kvarter etiléniminium-kationná alakulnak át : (0)CH2 I + C1(0) 0 /CH2 R,N • CH,—CH. • Cl z± R,N—CH, -> R,=N< | + C1(0) XCH2 Ezek a kutatások kétségkívül vezettek bizonyos eredményre, sikerült a mustárnitrogénnél relatíve kedvezőbb hatású anyagokat találni, annak gyógyító hatását azonban mégsem sikerült lényegesen felülmúlni. Ennek oka elsősorban az, hogy ezek az anyagok nem eléggé szelektívek, pusztítják mind a normális, mind a rákos sejteket, ezért adagolásuk korlátozott. Ezek a vizsgálatok mindenesetre megmutatták, hogy ugyanannak a hatócsoportnak, pl. a diklórdietilamino-csoportnak biológiai hatása erősen függ a hozzákapcsolódó csoport kémiai szerkezetétől. Ez a megállapítás, valamint az a tény, hogy az ismert citosztatikumok csaknem kizárólag testidegen anyagok származékai, arra indítottak bennünket, hogy a cukor-csoportban kezdeményezzünk kutatásokat abban a reményben, hogy itt szelektívebb hatású és kevésbé toxikus anyagokat fogunk találni. A továbbiakban vázlatosan ismertetni fogjuk azokat a kutatásainkat, amelyek cukrok és cukoralkoholok klóretilamino-, etilénimino-, metánszulfonil- és diazo-származékainak előállításához vezettek. 1. Etilénimino- és 2-klóretilamino-származékok [8] Vizsgálataink kezdetén, 1953-ban első célul tűztük ki cukrok és cukoralkoholok etilénimino-származékainak előállítását. Ilyen anyagok szintézise a biológiai célkitűzésen kívül tisztán kémiai szempontból is érdekesnek látszott, mivel e három tagú, igen reakcióképes heterociklus cukorszármazékai ez ideig ismeretlenek voltak. Az említett típusú etilénimino-vegyületek előállításához legalkalmasabb kiindulási anyagnak a cukrok és cukoralkoholok epoxidjai látszottak, mert ezekből ammóniával és organikus bázisokkal az anhidro-gyűrű felnyílása közben általában a megfelelő amino-származékok képződnek. Várható volt, hogy az epoxidok etiléniminnel hasonló módon fognak reagálni. Először az Ohle és Vargha által leírt 5,6- anhidro-l,2-0-izopropiliden-D-glükóz (VI), valamint a Wiggins által előállított l,2-5,6-dianhidro-3,4-0-izopropiliden-D-mannit (VII) etiléniminnel való reakcióját tanulmányoztuk. Kísérleteink beigazolták azt a feltevést, hogy ez etilénimin az említett epoxidokkal hasonlóan reagál, mint egyéb bázisok. Az addíciós reakció már szobahőmérsékleten melegedés közben megindul, és néhány óra alatt befejeződik. A keletkezett 6-etilén-imino-l,2-izopropilidénD-glükofuranóz (VIII) és 1,6- dietilénimino-1,6-didezoxi-3,4-izopropilidén-D-mannit (IX) színtelen, vízben oldható kristályos vegyületek, VIII hosszú ideig változatlanul eltartható, a bifunkcionális IX azonban a levegőn gyorsan megváltozik vízben oldhatatlan termékek keletkezése közben. VIII és IX izopropilidén-csoportjai a szokásos savas hidrolízissel nem távolíthatók el az etilénimino-gyűrű egyidejű felnyílása nélkül, minek következtében a szubsztituálatlan 6-etilénimino-D-glükózt és l,6-dietilénimino-l,6-dezoxi-D-mannitot nem sikerült előállítanunk. A mannit-származék (IX) koncentrált sósav hatására a szintén kristályos és vízben ugyancsak jól oldódó l,6-di-(2-klóretilamino)- 1,6-didezoxi-D-mannit-diklórhidráttá (X) alakul át sósavaddíció és az izopropilidéncsoport egyidejű hidrolízise következtében. A megfelelő szabad bázis szintén 21
