Fogorvosi szemle, 2007 (100. évfolyam, 1-6. szám)
2007-10-01 / 5. szám
244 FOGORVOSI SZEMLE ■ 100. évf. 5. sz. 2007. stádiuma ismert. Az 1. típusú diabetes (DM1) lényege az inzulin-szekréció zavara, míg a 2. típusú diabetesben (DM2) a perifériás szövetek glukóz-felvétele gátolt. Átmeneti stádiumnak, pre-diabetesnek tekinthető a csökkent glukóz-tolerancia (impaired glucose tolerance, IGT) és az emelkedett éhomi vércukorszint (impaired fasting glycemia, IFG). Reaven 1988-ban ismertette hipotézisét, melynek lényege, hogy a perifériás szövetek gátolt inzulinfelvétele, az inzulinrezisztencia és a kompenzációs hyperinzulinizmus számos emberi betegség alapját képezik [46]. Ez a felfedezés alapvetően megváltoztatta a DM2- re vonatkozó addigi ismereteinket. Korábban a micro- és macrovascularis elváltozásokat, valamint az ischemiás szívbetegséget a diabetes szövődményének tartották, az új koncepció szerint ezeknek közös eredete az inzulinrezisztencia. A DM2-t megelőzi egy inzulinrezisztens állapot: a metabolikus szindróma. Jellemzői a megnövekedett testtömeg-index, a magas vérnyomás, az emelkedett vércukor-, triglicerid és LDL (low-density lipoprotein) koleszterinszint. A metabolikus szindróma lényege, hogy ezek a rizikófaktorok kombinálódnak, melyek mindegyike szerepet játszik a carcidiovascularis betegségek kialakulásában [6], Érdekes, hogy ezen faktorok többsége valamilyen módon a carcinogenesissel is összefügg [11]. A metabolikus szindróma és a DM2 rohamosan terjed az egész világon. A „nyugati életstílus” (szénhidrát és zsírdús táplálék, elhízás, fizikai aktivitás hiánya) igen nagy szerepet játszik kialakulásában. Meglepő módon a metabolikus szindróma nők esetében jellegzetes vonásokat mutat. Ösztrogén-hiányos állapotok esetében, mint pl. polycystás ovarium syndroma és postmenopausa, a betegek fokozottan hajlamosak az insulinrezisztenciára [53]. A továbbiakban az ezredforduló kutatásai szoros kapcsolatot igazoltak az inzulinrezisztencia és a malignus daganatok között. Ennek az új összefüggésnek a felismerése azért késlekedett, mert a tumor iniciációtól a daganat klinikai megjelenéséig hosszabb időre, esetenként évtizedekre van szükség. Klinikai és epidemiológiai vizsgálatokkal bizonyították, hogy nemcsak a DM2, hanem a glukóz metabolizmus korai zavarai is jelentős rizikófaktorai a carcinomáknak [21, 23, 28, 45, 56], Elsőként az emlő és a vastagbél daganatainál írták le az inzulinrezisztenciával való összefüggést [6]. Ezeket a megfigyeléseket a későbbiekben számos irodalmi adat alátámasztotta, bizonyítva az inzulinrezisztencia provokáló hatását a különböző lokalizációjú daganatokra [1, 16, 18, 29, 57, 60]. Munkacsoportunk számolt be elsőként a szájüregi daganatok és a DM2 közötti epidemiológiai kapcsolatról [57, 60]. Továbbá az is kiderült, hogy az OC kockázata függ a hormonális egyensúlytól és az inzulin-érzékenységtől is [58], Az inzulinrezisztencia és a daganat kialakulásának összefüggései Az inzulinrezisztencia első, kompenzált fázisában a megemelkedett vércukorszintet fokozott inzulintermeléssel, hyperinsulinaemiával sikerül egyensúlyban tartani. Az inzulin elsősorban metabolikus hatású hormon, de egyben növekedési faktor is. A megemelkedett inzulinszinttel együtt fokozódik más inzulinszerű növekedési faktorok termelése és a mitogén aktivitása is, mint pl. az IGF-I és IGF-II [49, 63]. A nagymértékben felszaporodott inzulinnak és IGF-nak bizonyítottan jelentős szerepe van a sejtek proliferációjában és daganatos transzformációjában. Az IR második, dekompenzált fázisában a pancreas bétasejtjei már kimerülnek, a széruminzulin szintje nem elegendő a normális vércukorszint fenntartásához, a tartós hyperglycaemia pedig a DM2 kialakulásához vezet. A magas vércukorszint többféle mechanizmussal vezethet tumorpromócióhoz. A tartós, bőséges glukózkínálat előnyös a daganatsejtek fokozott DNS-szintéziséhez, a glukóz pentózfoszfát irányú metabolizmusa a malignus tumorok anyagcseréjének egyik legjellemzőbb sajátossága [7], A hyperglycaemia és a glukóz auto-oxidációja következtében fokozódik a szabad gyökök felszabadulása, ami károsítja a DNS-t és a repair folyamatokban szereplő enzimeket egyaránt [62], Az emelkedett vércukorszint a fehérjék nem enzimatikus glikációjához vezet, a glikált végtermékek szerepe pedig bizonyított a tumorok keletkezésében és terjedésében is [5], Az inzulin a szöveti glukózfelvételt stimulálja egy proteincsalád expressziójának indukálásával, melyet glukóz-transzportereknek (GLUT) neveznek. Ezeknek a proteineknek a GLUT4 az egyetlen isoformja, amely az inzulin indukálta cukorfelvételnek határt szab. Hyperglycaemiában ezen glukóztranszporter család egy másik tagjának, a GLUT1-nek fokozódik az expreszsziója és az aktivitása, mely excesszív glukóztranszportot eredményez. A magas GLUT1 expresszió és az emelkedett glukóztranszporter aktivitás fontos szerepet játszik a hyperglycaemiás betegeknél kialakuló szöveti károsodásokban. Irodalmi adatok támasztják alá a GLUT1 alapvető szerepét a malignizációban [37], Szájüregi daganatoknál szignifikáns összefüggést találtak a daganatos halálozás és a GLUT1 expresszió között: a magas GLUT1 -szint rövidebb túléléssel párosul [27, 42], Extracelluláris matrix változások DM2-ben és a szájüregi rák kockázata A tartós hyperglycaemia nemcsak a szénhidrát-, hanem a lipidanyagcserét is befolyásolja, és a fehérjék, valamint a kollagén nem enzimatikus glikációja jön létre. Ennek következtében megváltozik a sejtmembrán és receptor fehérjéinek funkciója, amely az intercellu-
