A Hét 1990/1 (35. évfolyam, 1-26. szám)
1990-01-19 / 3. szám
Influenzavírusok, felületükön a jól kivehető pálcaszerű hemagglutinin és neuraminidáz képződményekkel az emberek vérében keringő specifikus ellenanyagok ezeket kicsit rosszabb hatásfokkal semlegesítik; kiszelektálódva és elszaporodva könnyebben szétterjednek a populációban. Ezt az átalakulást nevezik antigénsodródásnak. A második drámaibb változás teljesen új hemagglutinint és neuraminidázt eredményez. Az ilyen ugrásszerű változást nevezik antigéncsuszamlásnak. Ebben az esetben új altípus keletkezéséről van szó, amely emberi és állatokból származó törzsek kereszteződésének az eredménye. Az egyes állatfajoknak (így a madaraknak, lónak, sertésnek stb.) is van saját influenzavírusuk, amelyek az emberéhez hasonló légzöszervi megbetegedéseket okoznak és amelyek antigénjei különböznek a humán, illetve más fajokban honos influenzatörzsekétöl. Ha például egy sejtbe egyszerre kerül be egy emberi és egy madár influenzavírus, amelyek természetesen különböző hemagglutinint hordoznak, akkor a keletkező új hemagglutinin molekulák köszönhetően az A változékony influenzavírus Az influenza a leggyakrabban előforduló és legfertőzőbb vírusos megbetegedések közé tartozik. Noha csak ritkán okoz halált, gyakorlati szempontból mégis rendkívüli veszélyt jelent, mert olyan egyedülálló, nagy tömegeket érintő járvány elindítója lehet, amely veszélyeztetheti a társadalom életének normális menetét. Az elmúlt száz évben négy nagy „világjárványt" (pandémiát) jegyeztek föl: 1889— 92-ben, 1918—20-ban és legutóbb 1968 ban. Ezek közül a legtragikusabb az 1918— 20-as járvány volt, amelynek megközelítőleg 20 millió ember esett áldozatul. Szerencsére a későbbi pandémiák nem jártak ilyen tragikus következményekkel, de a kutatókat továbbra is foglalkoztatja az 1918-ashoz hasonló súlyos betegséget kiváltó virustörzs megjelenésének a gondolata. Századunkban az orvostudomány kiváló eredményeket ért el a járványok megfékezésében. Az elmúlt korok rettegett járványai, mint amilyen például a himlő és a pestis volt, valószínűleg már nem fognak gondot okozni az emberiségnek. Miközben a tudomány sikerrel vette fel a harcot ezekkel a súlyos fertőző betegségekkel, az influenzával szemben szinte tehetetlen. Sem az eddig előállított oltóanyagok, sem a különböző gyógyszerek nem biztosítanak teljes védelmet az influenzavírussal szemben. Az 1930-as évektől, amikor Smith, Andrewes és Laidlaw angol kutatók elsőként izolálták a betegség kórokozóját, az influenzavírust, több kötetnyi szakirodalom gyűlt össze az influenzáról. A felgyülemlett ismeretek alapján nem nehéz választ adni a kérdésre: Miért ez a tehetetlenség az influenzavírussal szemben? Az ok: a virus hihetetlen változékonysága. Érdemes közelebbről megismerkedni a vírus szerkezetével. Az influenzavírus örökitőanyagként ribonukleinsavat (RNS) tartalmaz, amely más vírusokkal ellentétben (néhány kivételtől eltekintve) szegmentált, azaz nyolc különálló szakaszból áll. Az RNS nyolc szakasza tartalmazza a virusfehérjék (szerkezeti fehérjék és enzimek) szintéziséhez szükséges genetikai információt. A vírusban az RNS-darabok fehérjébe burkolva, hajlékony nukleokapszidokban, spirálszerűen felcsavarodva foglalnak helyet. A nukleokapszidot védőréteg veszi körül, amely részben vírusfehérjékböl, részben sejthártya-részletekböl áll, és mintegy 20 százalék zsírszerű képződmények állnak ki, amelyekről megállapították, hogy kétfélék: az egyik a hemagglutinin (a nevét onnan kapta, hogy segítségével az influenzavírus a vörösvértesteket nagy, vörös pelyhekké csapja össze — agglutinálja), a másik a neuraminidáz nevű enzim. A virus a fertőzés kezdetén a hemagglutinin közreműködésével kapcsolódik a gazdasejt felületén elhelyezkedő receptorokhoz; a neuraminidáz a neuraminsav tartalmú vegyületeket bontja és a vírusszaporodás végén, a sejtből való kiszabadulásban játszik fontos szerepet. A hemagglutinin és a neuraminidáz azon kívül, hogy fontos feladatokat látnak el a virus szaporodásában, a befogadó szervezet számára fö antigénként működnek. Antigénnek nevezik a szervezet számára olyan idegen anyagokat, amelyek a szervezet immunrendszerét ellenanyagok termelésére ösztönzik. A befogadó szervezet immunrendszere idegenként ismeri fel a hemagglutinint és a neuraminidázt és beindítja az ellenanyagok termelését. Zavartalan virusszaporodás viszont csak ép hemagglutinin és neuraminídáz jelenlétében lehetséges. Ha a hemagglutinin ellenanyaggal kapcsolódik, a vírus nem tud többé megkötődni a sejten. A vírus képtelen bejutni a gazdasejtbe, így a vírus megsokszorozódása meg sem indul, tehát a hemagglutinin ellen termelt ellenanyag megóv a betegség kifejlődésétől is. Ha a neuraminidáz kapcsolódik ellenanyaggal, legfeljebb a fertőzés szétterjedése mérséklődik, mivel a neuraminidáz csak a vírusnak a sejtből való kiszabadulásakor tevékenykedik. Az influenzavírus szabadon, az ellenanyagok számára igen könnyen hozzáférhetően, burkából kinyújtva hordozza hemagglutinin és neuraminidáz molekuláit, amelyekhez ha ellenanyag kötődik, azonnal semlegesíti, inaktiválja a vírust. A vírus, hogy fennmaradása biztosítva legyen, kénytelen hajlékonyán reagálni a szervezet ellenintézkedéseire: meg kell változtatnia felszíni molekuláinak azonosságát, hogy kevésbé legyen kitéve az ellenanyag-molekulák semlegesítő hatásának. Ha megváltozik a vírus két felszíni antigénje, már nem pusztul el specifikus ellenanyagok jelenlétében. Az influenzavírus fő fegyvere tehát a változékonyság. Általában kétféle változásról van szó. Az egyik kismértékű változás, ami csak egy két aminosav kicserélődésére korlátozódik (ún. pontmutációk). Az igy keletkezett vírusváltozatoknak nagyobb a túlélési esélyük, mivel RNS szegmentáltságának, véletlenszerű kombinációban kerülnek be mind az emberi, mind a madár törzsbe. Az eredeti törzs, az embert megbetegítö influenzavírus ellen (főleg a hemagglutinin ellen) bőségesen van ellenanyag az emberek vérében, tehát járványt aligha képes előidézni. A madarakból származó törzs kizárólag csak madarakat tud megbetegíteni, így az emberek vérében nem is találhatók ezt a törzset közömbösítő ellenanyagok. Ám azok az embert megbetegitö törzshöz tartozó virionok, amelyekbe véletlenül a madarakat megbetegítö törzs hemagglutininja épült be, óriási előnyre tesznek szert: jól fognak szaporodni az emberi szervezetben is, mert a madár influenzavírusból származó hemagglutinin ellen a szervezet nem tartalmaz ellenanyagot. Egy-egy ilyen új törzs azután óriási kiterjedésű járványokat idézhet elő. Az új öröklődési anyag megszerzésének ezt a módját rekombinációnak nevezik. A rekombináció alapja az RNS szakaszossága és a szegmentumok gyakori, egyszerű kicserélődése a szaporodási ciklus során. Az elmúlt hetven évben az influenzavírus három alaptípusát különböztették meg. Szerológiai tesztekkel kimutatták, hogy az 1918-as hírhedt spanyolnátha kórokozója az 1930-as években sertésből kitenyésztett influenzavírussal rokonítható. Ez az altípus, amely a H1N1 jelölést viseli (H-hemagglutinin, N-neuraminidáz) az ötvenes évekig maradt fenn. 1957-ben új altípus (ún. Szingapúr) jelent meg H2N2 antigénszerkezettel. A H1N1 ellen termelt ellenanyagok nem közömbösítették a H2N2 vírusokat. Ezek a vírusok 11 évig okoztak megbetegedéseket az emberek körében, majd 1968-ban új altípus váltotta fel őket. Az új, H3N2 antigénszerkezetü, ún. Hong Kong törzsek meghagyták a N2N2 altípus neuraminidáz enzimét, de korábban ismeretlen H3 hemagglutinint szereztek. Intenzív „nyomozással" sikerült kideríteni, hogy a Hong Kong törzsek (H3N2) által előidézett pandémia (1968) előtt 5 évvel izolált kacsa és ló influgnzatörzsek hemagglutininjának az aminosav összetétele megegyezett a Hong Kong törzsek H3-fehérjéjének az aminosav összetételével. Valószínű, hogy ezek lehettek az emberi, H3-antigént viselő törzsek elődei. Az 1918- tól 1968-ig terjedő időszakban tehát három különböző altípus jelent meg az emberi populációban. A három új alaptípuson kívül, 1977-ben újra feltűnt a már elfeledett H1N1 altípus, amely az ötvenes évekig okozott megbetegedéseket. Az 1977-es H1N1 altípus (ún. orosz törzsek) által kiváltott járvány sajátossága az volt, hogy csaknem kizárólag gyerekek betegedtek meg. Valószínűleg az 1957 előtt születetteket a korábbi fertőzés során termelődött ellenanyagok megvédték az újabb, ugyanazon altípussal való megfertözödéstől. A molekuláris biológiai módszerek kifejlesztése a hetvenes években lehetővé tette az influenzavírus változékonysági mechanizmusának jobb megértését. A szerzett ismeretek ellenére az influenza a XX. század végének egyik megoldatlan problémája. Napjaink erőteljesen fejlődő biotechnológiája a vírusos betegségek leküzdésében is új lehetőségeket kínált fel. A rekombináns- DNS-technika segítségével olyan szintetikus oltóanyagok készíthetők, amelyek ellentétben a hagyományos oltóanyagokkal, az influenzavírus-változatok szélesebb skálájával szemben biztosítanának védettséget. A hagyományos oltóanyag tulajdonképpen legyengített vírus, amely csak az adott vírus által kiváltott fertőzéstől óv meg. Habár megpróbálkoztak több vírustörzset magába foglaló oltóanyag felhasználásával is, a teljes védettség még így sem volt biztosított. A hemagglutinin három dimenziós szerkezetének a feltárása, a hemagglutinin és a sejtreceptor kölcsönhatásának (kapcsolódási mechanizmusának) jobb megértése, valamint a rekombináns-DNS-technika kifejlesztése lehetővé tették olyan szintetikus oltóanyag előállítását, amely a hemagglutinin molekulának a sejthez való kapcsolódás szempontjából kulcsfontosságú szakaszát tartalmazza. A hemagglutinin ezen szakaszának (eltérően a többi szakasztól) állandónak kell maradnia, mivel ez biztosítja a vírus „megtapadását" a sejt felületén. Az a virusváltozat, amely hemagglutininjának ez a szakasza változást szenved, képtelen a sejtreceptorhoz kapcsolódni, tehát epidemiológiai szempontból nem jelent veszélyt. A hemagglutinin adott szakasza (antigén determinánsa) E. coliba klónozva felszaporítható és oltóanyagként felhasználható. Ha az így előállított oltóanyag a szervezetbe kerül, a szervezet immunrendszere olyan ellenanyagokat fog termelni, amelyek a hemagglutinin kulcsfontosságú szakaszához kapcsolódva blokkolják a virus és a sejt kapcsolódását. A kapcsolódni képtelen virus nem tud bejutni a gazdasejtbe, igy tehát a fertőzés kifejlődése mégakadályozható. Az influenzavírus azon vírusok csoportjába tartozik, amelyek különleges epidemiológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az elmúlt évek munkájának köszönhetően sikerült jobban megismerni a vírus szerkezetét, megérteni szaporodását és evolúcióját. A jövőben biokémiai módszerekkel valószínűleg még alaposabb epidemiológiai elemzésnek vethetik alá a vírust. Ezek a módszerek segítenek feltárni a hemagglutinin és a neuraminidáz antigénváltozásainak a mechanizmusát, továbbá azoknak a géneknek a változásait, amelyek az influenzavírus más fehérjéit kódolják. Habár az influenzavírust jelentős mértékben sikerült jellemezni az alkalmazott módszerekkel, mégis feltétlenül szükséges az epidemiológusok és molekuláris biológusok együttműködése, hogy teljesen érthetővé váljanak azok a bonyolult folyamatok, amelyek a vírusokban játszódnak le. FODOR ERVIN 1 c
