Új Szó, 2003. október (56. évfolyam, 225-251. szám)
2003-10-13 / 235. szám, hétfő
Mindentudás egyeteme ÚJ SZÓ 2003. OKTÓBER 13. Az emberi sejtek száma az emberiség létszámának mintegy százezerszerese. Ennek ezredrésze hal el naponta, ami még mindig az emberiség létszámának százszorosa Falevélhullás a sejtek világában A halál szó az embert általában borzongással tölti el. Tragédiák, tömegszerencsétlenségek, természeti katasztrófák, szeretteink elvesztése jut eszünkbe. Fésűs László a Mindentudás Egyetemén mégis azt igyekezett bizonyítani, hogy a sejthalál, azaz az egyes sejtek nagyszámú elhalása az élet elengedhetetlen, mindennapos része, vagyis a sejtek számára természetes döntés a halál. FÉSŰS LÁSZLÓ ELŐADÁSA A programozott sejthalál esetében a sejtek mindig ugyanazon a helyen és időben, genetikailag meghatározott program szerint halnak el. Az embrió fejlődése, az egyes szervek formálódása során például sok esetben van erre szükség; a sejthalál itt az élő anyag „szobrászaként” határozza meg az egyed külső sajátságait. A természetes módon elhaló sejtek félig vagy teljesen elhalt állapotban igen fontos funkciót is elláthatnak. Erre az egyik igen jó példa a bőr, amelynek alsó rétegében a sejtek osztódnak, majd egy hónapos utazás során felfelé haladva a bőr különböző rétegeiben fokozatosan elhalnak, elvesztik magjukat és különböző organellumaikat, végül az így elszarusodó laphám legfelső rétegében fehérjékkel és zsírokkal speciális módon megerősített lapocskákként fedik be és védik külső felületünket, majd szétszóródnak a környezetünkbe. Sejtjeink a felnőtt szervezet minden szövetében folyamatosan halnak el és pótlódnak. E folyamat során leválnak környezetükről, zsugorodnak, a maganyag, a DNS le- bomlik és a sejttesttel együtt felda- rabolódik. A sejtdarabokat, tes- tecskéket a környező sejtek igen gyorsan bekebelezik, gyakran egészen nagy számban, hogy teljes mértékben kémiai alkotórészekre bontsák, amelyeket a szervezet újrahasznosít. A folyamat néhány óra alatt lezajlik, az elhalt sejtek belső alkotórészei nem kerülnek a környezetbe, gyulladás és heg képződése nélkül gyakorlatilag nyomtalanul'eltűnnek. A sejthalál alaki sajátságai a hetvenes évek elején brit kutatókat falevelek hullására emlékeztették, ezért a falevélhullást jelentő régi görög szóval apoptózisnak keresztelték el. Az apoptózis terminus gyakran szolgál valamennyi természetes sejthalálforma megnevezésére. SEJTHALÁL-GÉNEK Az apoptózist hosszú ideig még leírása után sem fogadták el létező jelenségnek, illetve nem tették fel a kutatók maguknak a kérdést: mi történik a rengeteg naponta születő új sejttel szervezetünkben? Jól mutatja ezt a témával foglalkozó közlemények száma, amely csak a kilencvenes években elején kezdett el növekedni, majd drámaian megugrott; s napjainkban már eléri az évi 12-13 ezret. A fordulópontot kétségkívül a sejthalál-gének felfedezése jelentette, ami egyértelművé tette, hogy az apoptózis a sejtek aktív részvételével zajló folyamat. Sidney Brenner, John Sulston és Robert Horvitz 2002-ben orvosi Nobel-díjat kapott ennek az intellektuális keretnek a megalapozásáért. Brenner vezette be a Caenorhabditis elegáns fonálférget a sejtbiológiai jelenségek modellszervezeteként. Sulston tárta fel, hogy ebben az „elegáns” szervezetben az ezer körüli sejt mindegyikének a sorsa kü- lön-külön vizsgálható, a sejtsorsokat gének határozzák meg, és a sorsok egyike meghatározott sejtek esetében mindig sejthalál. KRIMIBE ILLŐ SEJTHALÁL Horvitz érdeme a sejthalál-gének, az ún. ced (cell death) gének funkciójának felismerése mutánsok segítségével; ezek a gének felelősek a halálos ítélet meghozataláért, az ítélet végrehajtásáért, az elhalt sejtek bekebelezéséért, majd teljes elbontásáért. Ha normál és ced-3 mutáns időben felgyorsított egyedfejlődését nézzük, az ölő géntermék hiánya - ami egyébként fehérjebontó enzim, proteáz - a halálra ítélt sejtek túlélését eredményezi, azt is mondhatjuk, hogy a kivégzés elmarad. Ma már tudjuk, hogy e sejthalál-gének emberi megfelelői vezénylik a szervezetünkben zajló természetes sejthalálokat, vagyis hogy az egész egy gének által kódolt halálprogram. Megismertük szinte valamennyi sejthalál-gén termékének funkcióját is. A sejthalál „kivégző” fehérjéi visszafordíthatatlan biokémiai reakciókat (feMINDENTUDÁS EGYETEME hérjebontás és keresztkötés, DNS- bontás) katalizálnak, de bekapcsolásuk igen szigorúan szabályozott. A szabályozás alaplogikája a legegyszerűbb szervezettől az emberig végeredményben ugyanaz. Az ölő fehérje (a ROSSZ) inaktív állapotban van, aktiválódásához adapter fehérje (a TETTESTÁRS) szükséges, amit a sejthalált gátló fehérje (a JÓ) tart megkötve. Az indító fehérje (a DÖNTŐBÍRÓ) leválasztja a gátlót az adapterről, ami így szabadon képes a kivégző fehérje működésbe hozatalára, és a sejthalál megtörténik. Ml INDÍTJA EL AZ APOPTÓZIST? A biológiai törzsfejlődés során az apoptózis molekuláris mechanizmusa egyre komplexebbé vált, alkalmazkodott a sejtek alakjában és funkcióiban megnyilvánuló sokféleséghez. Jó példa erre a programozott sejthalál vagy az elszarusodó laphám; de az is, hogy például az emberben már 21 fajta sejthalál ellen védő JÓ (a bcl-2 nevű fehérjecsalád tagjai) és 14 fajta ölő ROSSZ (a kaszpáz nevű fehérje- bontó család tagjai) molekulafajta működik! A sejtek különböző részeiből (külső és belső membránok, mito- kondrium, sejtmag) indulhat el a halálos döntés. A sejtek külső felszínén halál-receptorok lehetnek, amik a megfelelő ligand kapcsolódása után elindítják az apoptózist. Az immunrendszer sejtjeinek túlzott elszaporodását vagy hatását ilyen halálos receptorok működése korlátozza. Vannak például úgynevezett privilegizált szöveteink, amelyek az immunrendszertől elrejtve fejlődnek (ilyen pl. a szem vagy a hereszövet), és ha mégis odatéved egy a szövetet megtámadni készülő immunsejt, azt halál-receptorán át a szöveti sejtek azonnal apoptózissal megölik. Az egyébként energiatermelésre szakosodott mitokondriumból elinduló sejthalál jellemzője, hogy a halálos jelre kiszabadul belőle a vastartalmú citokróm c-molekula, és cselekvőképessé teszi az adapter molekulát. A sejtmagból kiinduló apoptózis biztosítja, hogy ameny- nyiben a génállományt károsodás éri - ez bizony igen gyakran előfordul például besugárzás vagy kémiai anyagok hatására - és a DNS-ja- vító rendszer nem tudja az egyébként súlyos következményekkel (pl. rákos sejtburjánzás elindításával) járó hibát kijavítani, akkor a sejt haljon el, mert ez az érdeke a szervezet egészének. Míg az előző esetekben az apoptózis oka valamilyen halált okozó tényező megjelenése a sejtek környezetében vagy különböző részeiben, az esetek igen jelentős részében a túlélést biztosító tényezők eltűnése vezet sejthalálhoz. Különösen az idegrendszer és az immunrendszerjellemzője, de más szövetek és sejtpopulációk esetében is elmondható, hogy a sejtjeikben állandóan ott vannak tettre készen a sejtek dőlésére képes molekulák, melyeket az azok környezetében lévő túlélési faktorok akadályoznak meg tettük elkövetésében. A neuronális növekedési faktor az idegsejtek esetében fehérjék foszforral történő módosításával működtet éltető jelátviteli pályát; ha a faktor koncentrációja leesik, nincs túlélési jel, az apoptózis bekövetkezik. A szervezetünk sok esetben a luxus-termeléshez folyamodik, vagyis jóval nagyobb számú sejt születik, mint amennyire normál körülmények között igény van, és csak akkor mentjük meg ezeket az apoptózistól, ha váratlanul nagy szükség van rájuk. Jó példa erre, hogy az embrionális fejlődés során a szükségesnél jóval több agysejt születik, és csak 10-20%-ukat éltetjük túl válogatva a bőséges kínálatban. A csontvelőben is nagy feleslegben képezünk vérsejteket, amik néhány órán belül elhalnak, amennyiben nincs rájuk szükség; ha viszont hirtelen vérveszteség vagy gyulladás történik, azonnal rendelkezésre állnak, hiszen csak túl kell őket éltetni. ELLENŐRZÉSEK AZ ELHALÓ ÉS AZ ÉLŐ HATÁRÁN Az emberi sejtek száma az emberiség létszámának mintegy százezerszerese. Ennek ezredrésze hal el naponta, ami még mindig az emberiség létszámának százszorosa. A nagyszámú folyamatos sejtelhalás mindennapi velejárója szerveink, szöveteink életének, vagyis igen nagy tömegű sejtet kell naponta észrevétlenül eltávolíta- nunk. Ebből következik, hogy'folyamatosan veszélyes felszín keletkezik az élő és az élettelen határán, amit ellenőrizni, kontrollálni kell. Az elhalás legkisebb jelét mutató sejteket a környező sejtek vagy a professzionális eltakarító sejtek folyamatosan megérintik, letapogatják: figyelik, hogy azok időközben meggondolták-e magukat, és életben maradnak, vagy visszafordíthatatlan az elhalásuk. Az elhalóélő határfelületi felszínen igen sok molekuláris játékos jut szerephez. A bekebelező sejteken sokféle receptornak van szerepe, amelyek nem csak megkötik az elhalt sejteket, hanem jeleket továbbítanak a sejtek bekebelező mozgásának elindítására, a gyulladáskeltő molekulák keletkezésének meggátlás- ára, az immunválasz szabályozására. Ma már ezt a határfelületet jelentősége miatt a harmadik szinapszisnak is nevezzük a jól ismert idegrendszeri szinapszis és az immunválaszban meghatározó, antigént bemutató szinapszis után. Nem volt tehát meglepő, amikor kiderült, hogy az itt bemutatott szinapszis működési zavarai betegségeket, autoimmun kórképeket eredményeznek: ha a bekebelezés nem elég gyors és nem tökéletes, akkor az apoptódkus sejtek szétesnek és a bekebelező sejtek gyulladást indítanak, a saját szöveteinkFÉSÜS LÁSZLÓ orvos . 1947-ben született Hernádnémetiben. Sárospatakon érettségizett, majd a Debreceni Orvostudományi Egyetemen szerzett orvosi diplomát 1972-ben. Egyetemi tanár, a Debreceni Egyetem Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézetének igazgatója, akadémikus. Korábban az egyetem rektora, jelenleg Orvos- és Egészségtudományi Centrumának elnöke. Az MTA Sejt-és Fejlődésbiológiai Bizottság, a Biotechnológia Programtanács, a Magyar Rektori Konferencia Bologna Bizottság elnöke, a Genomikai Kutatások az Emberi Egészségért országos konzorcium vezetője. Kutatói pályája során először az immunrendszer és a véralvadás kapcsolatát vizsgálta. A természetes sejthalál és az apoptózis molekuláris mechanizmusának részleteit, azon belül a fehérjéket keresztkötő enzimek szerepet közel 20 éve tanulmányozza. Több európai sejthalál-kutatási prógramót koordinál, nemzetközi konferenciasorozatokat kezdeményezett, tudományos folyóiratot indított el. Jelentős visszhangot váltottak ki eredményei és közleményei (számuk 134), amelyek többségé tekintélyes nemzetközi folyóiratban jelent meg. Tudományos iskolát teremtett. kel reagáló reakció kezdődik súlyos kórképeket eredményezve. HA AZ EGYENSÚLY ELBILLEN Tapasztalatból tudjuk, hogy a bonyolult rendszerek sérülékenyek. Ha nem hal el annyi sejt, mint amennyi születik, mert az apoptózis valamelyik génje károsodik, akkor az egyensúly eltolódik, az adott szövetben, szervben egyre több lesz a sejt, így daganat, tumor keletkezik. Elmondhatjuk, hogy mai ismereteink szerint valószínűleg nincs olyan rosszindulatú daganat, aminek kialakulásában ne az elhalás képességének elvesztése lenne az egyik meghatározó esemény. Tudjuk, hogy a daganatok többlépcsős folyamat során alakulnak ki, egy-egy lépés mindig új molekuláris történéshez kötődik. Ma már ismerünk daganat kialakulási példát mindegyik apoptózis útvonal valamelyik tagjának kiesésére, illetve valamennyi elhalást gátló molekula túltermelésére. Szerencsés körülmény, hogy a sejtekben, így a rákos sejtekben is többféle útvonalon indítható el az apoptózis, vagyis az egyik elvesztése esetén elölhetjük a sejteket egy másik apoptózis-útvonal igénybevételével, adott esetben specifikus apoptózis-fehérjék bekapcsolásával, beadásával. Az egyensúly másik irányú eltolódása akkor jelentkezik, amikor a születő sejtek számánál naponta és rendszeresen több hal el. Sorvadásról, elégtelen működésről beszélünk, aminek például drámai megnyilvánulása az AIDS (amikoi meghatározóan fontos védekező immunsejtből lesz egyre kevesebb, mert a vírusfertőzés miatt jóval több hal el apoptózissal belőlük mint amennyi születik), ami Ma gyarországon szerencsére viszony lag kis számban fordul elő. Jóval nagyobb a száma a fokozódó sejt veszteség miatt bekövetkező ideg rendszeri kórképben szenvedők nek (Parkinson-betegség, izomsor vadások, Alzheimer-betegség éí mások). Az öregség (szenilitás) neuropszichiátriai jellemzői is e központi idegrendszer elemeinel apoptózisából vezethetők le. Készítette az M&H Commu nications szabad felhasználásra, £ szerzői jogok korlátozása nélkül 171 A harmadik szinapszis A megváltozott saját felismerése A jr m Elható sejt ^Ooo % Veleszületett Ősi immunvédekezés Letapogató felismerés forrás: Nature Reviews Immunology
