Szemészet, 2017 (154. évfolyam, 1-4. szám)

2017-03-01 / 1. szám

The procedure of drug research and development

A gyógyszerek kutatása és fejlesztése összetett tevékenység, amelyet három különböző szempontrendszer befolyásol és irányít: alapvetően a farmakológia és a ma már elkülönült tudományterületnek tekinthető kliniko-farmakológia képezi a folyamat alapját, emellett azonban jelentős befolyásoló tényező a hatósági ellenőrző tevékenységet meghatározó jogi-szabályozási háttér. Harmadik tényezőként szintén meghatározó jelentőségű a minden profitorientált tevékenységet - így az ipari gyógyszerkutatás-fejlesztést is - szabályozó gazdasági érvrendszer. Jelen közlemény kizárólag a folyamatok farmakológiaikliniko-farmakológiai oldalának ismertetésére szorítkozik, és nem foglalkozik a másik két oldal - hatósági-jogi és gazdasági - részleteivel. E két utóbbi aspektus tárgyalásának mellőzése természetesen nem jelenti a hatósági-jogi és gazdasági szempontok kevésbé jelentős szerepét a gyógyszerfejlesztés folyamatában. Elég legyen példaként annyit említeni, hogy - a ma már sajnos túlburjánzottnak tekinthető - hatósági szabályozás jelentős szerepet játszik a piacra kerülő új, originális szereknek a világszerte kiterjedt gyógyszerkutatásifejlesztési tevékenység ellenére alacsony számában. A hatósági előírások szigorát jól jellemzi, hogy számos, bevált és megfelelő körültekintéssel jól használható régi készítmény ma originális készítményként nagy valószínűséggel nem kerülhetne piacra mellékhatásprofilja miatt. A gazdasági szempontok pedig nemcsak velejárói, de minden esetben meghatározói a fejlesztési folyamatnak: ipari fejlesztés csak valószínűsíthető profittal járó szer esetében történhet. Ez utóbbi az oka annak, hogy a ritka betegségek kezelésére relatíve kevés megfelelő szerrel rendelkezünk (az alacsony betegszám miatti kis várható kereslet miatt), illetve szegényes a gyógyszeres paletta a jellemzően szegény régiókat (pl.

fekete Afrika) érintő akár tömeges betegségek esetében is a fizetőképes kereslet hiánya miatt.

Az originális gyógyszerek kutatásfejlesztésének folyamata jellemzően egy ötletből, felfedezésből vagy egy igazolásra kerülő teóriából indul ki. Ezek az ötletek vagy felfedezések általában az alapkutatás akadémiai műhelyeiből kerülnek ki. Rendkívül fontos ezért a kívülállók számára néha öncélúnak tűnő biológiai-orvostudományi alapkutatási tevékenység kiemelt támogatása és a finanszírozás biztosításáért felelős kormányzati-politikai közeg folyamatos ezirányú orientálása. Az alapkutatási eredmények gyakran sokrétű felhasználhatóságát jól példázza Senger és munkatársainak 1983-ban leírt felfedezése, amely szerint bizonyos tumorsejtek ascitesképződést fokozó faktort termelnek (4). Ferrara a későbbiekben ezen faktor kutatásának szentelte tudományos pályafutása jelentős részét, így 1989-ben ő javasolta a „vascular endothelial growth factor” (VEGF) elnevezést (1), majd a Genentech biotechnológiai vállalathoz csatlakozva oroszlánrészt vállalt a VEGF-gátlók kifejlesztésében. Ez utóbbi szerek klinikai vizsgálata 1997-ben kezdődött meg. Az első VEGF-gátló (a bevacizumab „Avastin” kereskedelmi névvel) 2004-ben kapott engedélyt az amerikai gyógyszerhatóságtól (FDA) metasztatizáló colorectalis karcinóma kezelésére, majd ezt az első szert hamarosan (2006-ban) követte a kifejezetten szemészeti célra fejlesztett ranibizumab (kereskedelmi néven „Lucentis”), amely utóbbi szer ma már a szemészeti gyógyszeres arzenál nélkülözhetetlen részét képezi.

A gyógyszerkutatás-fejlesztési tevékenység leírását erősen leegyszerűsítve a folyamatot alapvetően három szakaszra bonthatjuk:

1. a megfelelő, fejlesztésre alkalmas hatóanyagj elölt molekula (k) kiválasztásának folyamatára;

2. a kiválasztott hatóanyagjelölt molekulák preklinikai, majd

3. klinikai fejlesztésére.

Fejlesztésre alkalmas HATÓANYAG JELÖLTEK KIVÁLASZTÁSA

A kijelölt terápiás célra történő gyógyszer létrehozásának első lépése a megfelelő biológiai hatással rendelkező hatóanyagj elölt megtalálása. A gyógyászat hosszú története során számtalan törekvés irányult a megfelelő hatóanyagok megtalálására, bár a korai gyógyhatású anyagok felfedezése inkább véletlenszerűen történt. A szisztematikus hatóanyag-keresés igénye azonban nem a legutóbbi idők fejleménye: jól példázza ezt Edward Stone angol lelkész tevékenysége, aki a nehezen hozzáférhető és drága kinin helyett keresett egyszerűbben előállítható növényi terapeutikumot. Ismeretei a kininre vonatkozóan elsősorban annak keserű ízére, valamint növényi kéregből történő kivonására vonatkoztak, ezért a számára hozzáférhető növények kérgének megízlelésével próbált kininszerű anyaghoz jutni. A fűzfa kérgének rágcsálása során felfedezni vélte a keresett keserű ízt, ezért szárított-porított fűzfakéreggel kezelt leírása szerint körülbelül 50 lázas állapotú beteget (az eset így a klinikai vizsgálatok egyik első dokumentálásának is felfogható). A kezelések során a betegek állapotának javulását és a láz mérséklődését észlelte, ezért tapasztalatairól 1763. április 25-én levélben számolt be a Royal Society elnökének. Bár a fűzfakéreg főzetét jóval korábban is használták gyógyászati célokra, a fenti levél miatt Stone szerzetesnek tulajdonítják a szer első tudományos igényű leírását, majd az 6 munkássága kapcsán kapta a fűzfa (Salix) nevéből eredeztetve a később kémiailag is azonosított hatóanyag a szalicilát (szalicilsav) nevet. A gyógyszerkutatásfejlesztés történelmét a szalicilsav későbbi pályafutása során is jócskán gyarapította, hiszen Felix Hoffmann német vegyész az általa kifejlesztett acetilálási eljárással a szalicilsavból hozta létre a később Aspirin néven hatalmas jelentőségűvé vált acetilszalicilsavat (korabeli adatok alapján a Bayer teljes for-3