Szemészet, 2015 (152. évfolyam, 1-4. szám)

2015-09-01 / 3. szám

Ma már szerencsére az ilyen helyzetekben is létezik megoldás. Itt jön szóba ugyanis az a gyógyszeres terápia, amely a Hedgehog-jelátviteli útvonal gátlásával fejti hatását.

Ezen útvonal jelentőségének felismerése valódi áttörést hozott a terápiában. A Hedgehog-gént szisztematikus keresés útján fedezték fel, amely során a Drosophilia embrionális lethális mutációját keresték. A differenciálódásban fontos Hedgehog-útvonalat érintő mutációk megváltoztatják a Drosophila lárva polaritását és tüskés-szőrós fenotípushoz vezetnek (innen az elnevezés: hedgehog, vagyis sündisznó). A Hedgehog-jelátviteli útvonal kritikus eleme két transzmembrán fehérje, a PTCH (patched) és az SMO (smoothened). Normál működés esetén - amikoris a PTCH gátolja az SMO aktivitását, a jelátviteli út inaktív, ilyenkor nincs intracelluláris jelátvitel. Amennyiben azonban a Hedgehog ligand bekötődik a PTCH-hez, ez a gátlás feloldódik, az SMO révén beindul az intracelluláris jelátvitel és a sejtmagban számos célgén aktiválódik. Basaliomában viszont a PTCH mutálódott alakja nem képes gátolni az SMO-t, vagyis Hedgehog ligand hiányában is folyamatosan van átíródás. A PTCH ezen SMO-t gátló szerepét képes átvenni egy jól megtervezett, kívülről bejuttatott kis molekula.

A vizsgálatok során azt tapasztalták, hogy a sporadikusan kialakult basaliomák több mint 90%ában ez a jelátviteli útvonal károsodott (vagy egy inaktiváló PTCH-mutáció, vagy ritkán, aktiváló SMO-mutáció van jelen), ez pedig nagyon jó lehetőséget adott terápiás célpont kutatására.

E gyógyszerfejlesztés eredményeként született meg a Hedgehog-jelátviteli útvonalat célzottan gátló vismodegib, az SMO szelektív inhibitora (amely tehát gyakorlatilag a mutálódott PTCH helyét veszi át).

A vismodegib hatékonyságát és biztonságosságát előrehaladott bazálsejtes karcinómában szenvedő betegekben az ERIVANCE-study értékelte. A vizsgálatba olyan inoperábilis betegeket vontak be, akiknél két vagy több műtét után recidivált a basalioma, a műtét várhatóan nem lett volna kurativ, vagy jelentős morbiditást, illetve deformitást okozott

volna. Összesen 104 (71 lokálisan előrehaladott, 33 metasztatizáló) basaliomában szenvedő beteg került beválogatásra, akik napi 150 mg vismodegibet kaptak progresszióig, illetve nem tolerálható toxicitás megjelenéséig. Az elsődleges végpont a független vizsgálóbizottság által megítélt teljes válaszadási ráta volt, a másodlagos végpontok között szerepelt többek között a vizsgálók által megítélt teljes válaszadási ráta, a progressziómentes túlélés és a választartam.

Az első elemzés során a teljes válaszadási ráta 43% volt a lokálisan előrehaladott és 30% a metasztatizáló basaliomában szenvedők esetében. A 30 hónapos utánkövetésnél az objektív válaszadási ráta (komplett és parciális válasz) előbbi esetében 60,3%, utóbbinál 48,5% volt. Ezek rendkívül meggyőző eredmények egy olyan betegségnél, amelynek kezelésére korábban nem volt a kezünkben megfelelő terápiás eszköz. A vismodegib karon előforduló leggyakoribb mellékhatások az izomspazmus, alopecia, dysgeusia és testsúlycsökkenés voltak, ezek azonban többnyire enyhe súlyosságúnak (grade 1-2), illetve bizonyos praktikákkal (pl. izomspazmus esetén magnézium tartalmú készítmények) kivédhetőnek bizonyultak.

Az ERIVANCE-vizsgálat eredményei meggyőzőek voltak, hiszen a tünetek nagymértékben regrediáltak, sőt, az esetek több mint felében teljes tünetmentességet sikerült elérni. Ennek köszönhetően 2013 júliusában a vismodegibet törzskönyvezték Európában. Az alkalmazási előírás szerint a gyógyszer olyan felnőttek kezelésére javallott, akik tünetekkel járó metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott bazálsejtes karcinómában szenvednek, és műtétre (például inoperábilis vagy többször recidiváló lézió) vagy sugárkezelésre (az eredménytelen volt vagy kontraindikált) alkalmatlanok. Ellenjavallat a hatóanyaggal szembeni túlérzékenység, terhesség és szoptatás, továbbá a lyukaslevelű orbáncfű egyidejű alkalmazása. A napi egyszeri gyógyszerbevétel kényelmes adagolást biztosít.

Prof. dr. Wikonkál Norbert előadása alapján írta dr. Koller Zsófia ERIV/2015/P113