203971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'-azido-3'-dezoxitimidint és egy további hatóanyagot tartalmazó szinergetikus kombinációs gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 971 A sem, köztük olyan DNS vírusokkal, mint a vaccinia, HSVI és varicella zoster vírus (VZV), szemben sem. Azt találtuk, hogy a 3’-azido-3'-dezoxitimidin további terápiás szerekkel alkotott kombinációi hasznosak vírusfertőzések, különösen retrovirus fertőzések, köztük HÍV fertőzések kezelésére. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás humán retrovirus fertőzések megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A készítményeket úgy állítjuk elő, hogy 3’-azido-3’-dezoxitimidint szinergikus arányban acyclovir, a-interferon, dipiridamol, probenicid, dilazep vagy 6-[(4-nitrobenzil)-tio]-9-ß-D-ribofuranoziI-purin hatóanyaggal 20:1 és 1:20 közötti mólarányban elegyítünk és hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal készítménnyé formálunk. A találmány szerint előállított kombinációs készítmények különösen hatásosak a következő vírusokkal szemben: humán T-sejt limfotróp vímsok (HTLV), különösen HTLV-I, HTLV-II és HTLV-III (HÍV); macskafélék leukémia vírusa, ló fertőző anémia vírusa, kecskefélék artritisz vínrsa és más lentivírusok; valamint más, az embert megtámadó vímsok, így hepatitisz B vírus, Epstein-Barr vírus (EBV), és a multiplex szklerózis kórokozója (MS). A találmány szerint előállított kombinációs készítményeket hatásosnak találtuk Kaposi-szarkóma (KS) és trombocitopenia purpura (TP) kezelésére. A 3'-azido-3'-dezoxitimidinnek a vímsok széles köre által okozott fertőzések elleni hatása egyértelműen nagy jelentőségű a gyógyászatban, és e vegyület új hatásmódja lehetővé teszi, hogy ezt a vegyületet a rezisztencia kifejíődési lehetőségének csökkentésére kombinált terápiában használjuk. Az ilyen kombinált terápiák különös előnye, hogy a 3’-azido-3'-dezoxitimidinre más, a következőkben ismertetésre kerülő terápiás szerek nem várt mértékű szinergetikus hatást fejtenek ki. Arra a felismerésre jutottunk, hogy a 3’-azido-3‘-dezoxitimidin és a terápiás szerek fenti körének együttes alkalmazása esetén szinergetikus, az alkalmazott szerek hatásához mérten aránytalanul nagy terápiás hatás jelentkezik. Mindegyik szerből jelentősen kevesebb szükséges a kezeléshez, így a terápiás hányados nő, az alkalmazott vegyületek toxikus hatásának veszélye csökken. Szinergetikus arányon a 3’-azido-3’-dezoxitimidinnek egy további terápiásán aktív anyaghoz való olyan arányát értjük, amely nagyobb terápiás hatást eredményez, mint az egyes komponensek terápiás hatásainak összege. Megjegyezzük, hogy bár általában található egy olyan optimális arány, amely maximális szinergizáló hatást eredményez, akkor is jelentkezik szinergizáló hatás, ha a két anyag valamelyikét igen kis mennyiségben alkalmazzuk, így az egymást szinergizáló szerek bármely aránya szinergetikus hatással bír. Szinergetikus hatást érünk el, ha a két hatóanyag 20: 1-1:20, előnyösen 10:1-1: 10 arányban fordul elő. Ezeket a készítményeket a továbbiakban a találmány szerint előállított készítményként jelöljük. A találmány szerint előállított készítmények célszeriíen formálhatók egységes gyógyászati készítmény formájára, vagy külön hatóanyagokként, például a kívánt terápiás hatás elérése érdekében egy időben vagy külön időpontokban beadott tabletta vagy injekciós készítmény kombinációk formájában. Különösen hatásos kombinációt alkot a probenicid a 3'-azido-3'-dezoxitimidinnel, mivel mind vesekiválasztást gátló aktivitással, mind glukuronidációt gátló hatással bír. Megemlítjük, hogy a találmány szerint előállított vegyületek és készítmények alkalmazhatók más immun-moduláló-terápiával, például csontvelő és limfocita transzplantációval együttesen is. Egyes, az előzőekben leírt retrovirus fertőzések, például az AIDS, gyakran járnak együtt opportunista fertőzéssel is. Erre vonatkozóan megjegyezzük, hogy például a 3’-azido-3'-dezoxitimidin (AZT) és az acyclovir kombináció különösen hatásosnak bizonyul opportunista herpesz-fertőzésben szenvedő AIDS betegek kezelésére. A 3'-azido-3’-dezoxitimidin a fenti kombinációk egyik hatóanyaga, terápiás célra bármely szokásos módon alkalmazható, pédlául orálisan, rektálisan, orron át, helyileg (beleértve a szájüregi és nyelv alatti alkalmazást), hüvelyben és parenterálisan (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradegnális alkalmazást). Megjegyezzük, hogy az előnyös alkalmazási út a beteg állapotától és korától és a fertőzés természetétől függően változó. Általában 3,0-120 mg/testtömeg kg/nap, előnyg^en 6-90 mg/testtömeg kg/nap, még előnyösebben 15^-60 mg/testtömeg kg/nap a megfelelő dózis. A kívánt dózist előnyösen 2, 3, 4, 5, 6 vagy több részletben adagoljuk, az adagolást a nap során megfelelő időközökben végezzük. Az egy alkalommal beadott dózist egységdózis formájában készíthetjük, például 10-1500 mg, előnyösen 20-1000 mg, még előnyösebben 50-700 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózisok formájában. A 3’-azido-3'-dezoxitimidinnel végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy olyan dózist kell adagolni, amellyel 1-75 Ltmól/1, előnyösen 2-50 umól/1, még előnyösebben 3-30 umól/1 aktív plazma-csúcskoncentráció érhető el. Ez az érték például 0,1-5%-os, adott esetben sóoldatban lévő hatóanyag intravénás beinjektálásával vagy 1—100 mg/kg hatóanyagtartalmú pirula orális adagolásával érhető el. A kívánt vér-hatóanyagszint elérhető folyamatosan adagolt infúzióval, 0,01-5,0 mg/kg/óra hatóanyag adagolással vagy időszakonként ismételt infúzióval 0,4-15 mg/kg hatóanyagtartalom mellett. A találmány szerint előállított kombinált készítmények hasonló módon adagolhatók, amint azt az előzőekben leírtuk, a hatóanyag és a további terápiás anyag kívánt terápiás dózisát biztosítva. A kombinált készítmények dózisa a kezelendő állapottól, az adott hatóanyagtól, a további terápiás szerektől és más klinikai tényezőktől függ, így többek között a beteg testtömegétől és állapotától, a kombinált készítmény adagolásának módjától. Amint azt az előzőekben említettük, a 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
