203968. lajstromszámú szabadalom • Vizes diszperzió gyógyszerformák bevonásához
1 HU 203 968 B 2 DIN 53787 szerint 60 °C-nál, előnyösen 40 °C-nál alacsonyabb minimális filmképzési hőfoka legyen. Ez a feltétel általában akkor teljesül, ha a dinamikus dermedési hőmérséklet (a DIN 53 445 szerinti T>max-érték) 80 °C-nál, előnyösen 60 °C-nál alacsonyabb. Az emulziós polimerizátumok ugyanazokból a vinilmonomerekből épülhetnek fel, mint a karboxilcsoport tartalmú polimerek, de karboxilcsoport tartalmú komonomer részük lényegesen kisebb vagy teljesen hiányzik. Hidrofil komonomereket is csak olyan korlátozott mennyiségben tartalmaznak polimerizált formában, hogy a polimer a gyomorbél traktus 1-től 8-ig teijedő fiziológiás pH-tartományában nem vízoldható. pH = 8- nál nagyobb pH-nál mutatkozó vízoldékonyság a polimer használhatóságát nem zárja ki. A filmképző képesség feltétele, hogy a polimerizátum felépítésében kielégítő mennyiségű „lágy” komonomer vegyen részt. Ilyen „lágy” komonomerek elsősorban az akrilsav alkilészterei. Ezek általában a polimerizátum 40-80 tömeg%-át teszik ki, de mennyiségük nem lehet olyan nagy, hogy a dinamikus dermedési hőmérséklet 0 °C alatt legyen, mert különben az ezekből előállított bevonatok túl lágyak vagy éppenséggel ragadósak lesznek. A diffúziós tabletták oldhatatlan bevonatainak előállítására szolgáló kereskedelmi forgalomban lévő gyógyszerbevonat-diszperziók teljesítik ezeket a követelményeket, és ezért a találmány céljára különösen alkalmasak. Célszerűen az A és B típusú latexek keverése útján állítjuk elő úgy, hogy a kétféle polimer-típusú keverési tömegaránya 60:40 és 5:95 között, előnyösen 50:50 és 30:70 közötti legyen. Magától értetődik, hogy a keverendő diszperzióknak egymással összeférhetőnek kell lenniük. Nem tartalmazhatnak például egymással ellentétes töltésű emulgeálószereket, ha ennek következtében koagulálás lépne fel. A keverési arány befolyásolja a bevonószer legalacsonyabb filmképzési hőmérsékletét. Ez a hőmérséklet az A és B polimer kiindulási latexei legalacsonyabb filmképzési hőmérsékletei között van. Ha nemkívánatos mértékben magas, akkor olyan filmképző segédanyagok hozzáadásával - amelyek vagy lágyítószerként a filmben maradnak, vagy illó oldószerként a szárításnál eltávoznak - csökkenthető. Ilyen filmképző segédanyagok például az etilén- vagy propilénglikol, glicerin citromsavészterek és a polietilénglikolok. Az A polimer B polimerhez viszonyított mennyiségének növelésével növekszik a bevont gyógyszerkészítménybe bezárt hatóanyag felszabadítási sebessége a felett a pH felett, amelynél hatóanyag-felszabadulás egyáltalában bekövetkezik. Míg alacsony A polimertartalom mellett a membránbevonat áteresztő ugyan, de megmarad, magasabb A polimer-tartalomnál nem sokkal azután, hogy elérjük azt a pH-értéket, amelynél áteresztővé válik, szétesik, különösen akkor, ha a bevonandó mag duzzadás következtében oszlató hatást fejt ki. Az A és B polimerek a vizes bevonószer 10-40 tömeg%-át teszik ki. A többi anyagot a víz, abban oldott emulgeálószerek és esetleges adalékanyagok teszik ki. Az A és B polimereken túlmenően a bevonószer szokásos oldott vagy szuszpendált segéd- és adalékanyagokat tartalmazhat. A már említett filmképző segédanyagokon kívül adalékanyagként pl. konzerválószerek, viszkozitásnövelő, fényesítőszerek, színezékek és pigmentek jönnek számításba. A folyékony bevonószer viszkozitása célszerűen 10-100 cP között van. pH-ja 6 alatt, általában 2 és 5 között van. A találmány szerint minden olyan gyógyszer-forma bevonattal látható el, amelynek gyomomedvnek ellenállónak kell lennie, és amelynek a bezárt hatóanyagot a béltraktusban, egy meghatározott pH-értéknél szabaddá kell tennie. Szabályszerűen a hatóanyag legalább 80%-a 60 percen belül válik szabaddá. Bevonhatók tabletták, drazsé-magok, pirulák, granulátumok, kristályok, porok, adott esetben zselatinkapszulák is. Előállíthatók a találmány szerinti bevonószerekkel granulátumok és szemcsézett (pelletizált) termékek is egy szokásos granuláló eljárással. A granulátumok bevonattal láthatók el vagy tablettákká sajtolhatók. A bevonási eljárás megfelel annak, amit a szokásos gyógyszerbevonószer-diszperzi óknál alkalmaznak. Előnyösen a drazsírozódob-eljárást használjuk, amelynél a bevonószert adagokban vagy folyamatosan a forgásban lévő gyógyszerformákra öntjük vagy porlasztjuk. Ilyenkor általában meleg levegőt fúvunk be szárítás céljából. Előnyösen alkalmazható továbbá az örvényágyas eljárás, amelyet előnyösen 40-60 °C-os levegővel végzünk. A pH-fiiggő felszabadítási karakterisztika 10- 30 tim-es rétegvastagságoknál lép különösen előtérbe. Granulátumok, részecskék és kristályok bevonásánál ez egy 10-20 tömeg%-os lakkfelvitelnek, tablettáknál, drazséknál vagy kapszuláknál 3-5 tömeg%-os lakkfelvételnek felel meg a mindenkori maganyag tömegére számítva. Ez alatt a tartomány alatt fokozottan időfüggő felszabadítással, és nem pH-fiiggő felszabadítással, e fölött a tartomány fölött pedig a felszabadítási pH- kiiszöbérték növekvő késleltetésével kell számolni. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük. A példákban alkalmazott jelölések: G jelentése átlagos részecskenagyság d jelentése a polimer sűrűsége Mt jelentése átlagmóltömeg 1. példa Azonos tömegrésznyi mennyiségű metakrilsav és etilakrilát (42 g szárazanyag) kopolimetje (G = 50- 300 nm, d = l,2g/cm3, Mt = 250000) 30 t%-os diszperziójának 141 g-ját etilakrilát és metilmetakrilát 2:1 arányú (98 g szárazanyag) kopolimetje (G = 50- 300 nm, d = 1,2 g/cm3, Mt = 800 000) ugyancsak 30 tömeg%-os diszperziójának 328 g-jával keverjük össze, és hozzáadjuk még 70 g talkum 514 g vízzel készült szuszpenzióját. A keverék pH-ja: 5,7. 3 kg kininszulfát tablettát (tablettatömeg: 206,5 mg, átmérő: 8 mm, magasság 3,7 mm) 35 cm átmérőjű drazsírozó dobban, 40 ford/perc fordulatszámmal, 65-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
