203967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás granulált gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 967 B Általában azonban a granulákat további kezelésnek vetik alá azért, hogy például eléggé stabillá váljanak ahhoz, hogy például bélben oldódó vagy elhúzódó hatóanyagleadású termékek keletkezzenek a különböző bevonási eljárások során, amilyenek például a permetezéses vagy öntözéses eljárások, melyeket különböző készülékekben, például granulátorokban, üstökben vagy fluidizációs katalizátorágyban, mint bevonókészülékekben végeznek. A bevont granulák gyógyszertartalma azt mutatja, hogy lényegében nem jön létre veszteség a bevonási eljárás folyamán - például a 18-20 tömeg%-os aktív hatóanyag szint a bevonószer hozzáadását követően 16-17 tömeg %-ra csökken abban az esetben, amikor a ketoprofent tartalmazó granulákat bevonattal látják el. Bevonattal ellátott és be nem vont granulák egyaránt felhasználhatók olyan készítmények előállítása során, amilyenek például az elhúzódó hatóanyagleadású, a pulzáló hatóanyagleadású és a bélben oldódó termékek, melyeket például tabletták formájában alkalmazhatunk, A granulák azonban különösen előnyösnek tekinthetők olyan, a fenti típushoz tartozó készítmények előállítása során, amilyenek például szuszpenziók, illetve diszperziók formájában alkalmazhatók. Külön-külön mind a be nem vont, mind pedig a bevonattal ellátott granulák a hatóanyagleadás sebességének széleskörű változatosságát teszik lehetővé, a kötőanyag(ok) és a bevonóanyag(ok) megválasztásától függően. A bevont és a be nem vont, illetve a különböző típusú bevonattal ellátotti illetve el nem látott granulák keverékeinek hatására olyan készítmények jöhetnek létre, melyek például pulzáló vagy egyéb típusú hatóanyagleadással jellemzhetőek, mint az a szakmában ismert Az is lehetséges, hogy a találmány szerinti eljárással előállított granulák esetében olyan szereket vagy gyógy szerkötőanyag keverékeket alkalmazunk, melyek egyébként egymással Fizikai vagy kémiai szempontból nem kompatíbilisek. A diszperziós készítmények további kötőanyagokat is tartalmazhatnak, többek között szuszpendálószereket - amilyen például a kaiboxi-metil-cellulóz -, savanyítószereket - például citromsavat vagy adipinsavat -, édesítőszereket - például aceszulfam-K-t vagy aszpartamot -, citromot vagy egyéb ízanyagokat, színezőanyagokat - például titán-dioxidot -, valamint az oldószer térfogatát növelő anyagokat - például cukoralkoholokat (pl. mannitot vagy' szóibitot) -, melyek lehetnek permetezéssel szárított típusúak, valamint más, hagyományos típusú kötőanyagok. A diszperziós készítmény egyetlen dózisának végső összetétele olyan, bevonattal ellátott, ketoprofent tartalmazó granulák esetében, melyek aktív hatóanyagtartalma 15-20 tömeg % közé esik, az alábbi tartományokkal jellemezhető: granulák 250-667 mg szuszpendálószerek 100-150 mg savanyítószer 50- 75 mg édesítőszer 10- 30 mg ízesítőszer 0- 30 mg színezőszer 0- 30 mg az oldószer térfogatát növelő szer a szükséges mennyiségben A találmány szerinti eljárással előállított granulákból oly módon készíthetők tabletták, hogy a betont vagy be nem vont granulákat, illetve azok keverékét tablettákká sajtoljuk. A tabletták előállítása történhet olyan keverékekből is, melyek további hagyományos kötőanyagokat, például dezintegránsokat - például adott esetben keresztkötésű nátrium-kaiboxi-metilcellulózt -, az oldószer térfogatát növelő szereket - például mikrokristályos cellulózt -, áramlást fokozó szereket vagy szilárdságot fokozó szereket - például szilíciumdioxidot -, vagy egyéb, hagyományos típusú granulákat is is tartalmazhatnak. A következő példák a találmány előnyös foganatosítási módjait mutatják be. Hacsak másképp nem jelöltük, a százalékértékek minden esetben tömeg%-ot jelentenek. 1. példa A granulák előállítása B. P. tisztaságú ketoprofent (<100 p; 600 g) és permetezéssel szárított szorbitot (Sorbit Instant Merck 3140; 250-500 p; 1860 g) Hobart-féle keverőberendezés segítségével összekevertünk óvatos melegítés közben, négy percen keresztül. Ezt követően a keverékhez sztearinsav BPC port (540 g) adtunk, majd a keverést további 45 percen keresztül folytattuk és ezen időszak folyamán a hőmérsékletet elegendő mértékben emeltük ahhoz, hogy a sztearinsav megolvadjon. Ezután a keveréket hagytuk kihűlni, további 35 percen keresztül végzett keverés közben, a granulált készítmény adott mennyiségének előállítása céljából. A megvizsgált minta rostálása azt mutatta, hogy a 125-800 u-os frakció (a minta 83,1%-a) aktív hatóanyagtartalma 18,9%. 2. példa A granulák bevonása A permetezésre felhasznált bevonóoldatot oly módon készítettük, hogy hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalátot (Shin Etsu HP50; 640 g) oldottuk fel erőteljes keverés közben, metilén-klorid (3680 g) és metanol (3680 g) keverékében. Az 1. példában leírtak szerint előállított granulák 400 g-nyi mennyiségét fluidizációs katalizátorágykamrába helyeztük, majd óvatosan fluidizáltuk és zajcsökkentőként kis mennyiségű vízgőzt tartalmazó levegő segítségével, óvatosan fluidizáltuk. Ezt követően a permetezőoldat 500 grammját a fluidizált granulák porlasztóberendezés segítségével, 20-40 °C hőmérsékleten történő bevonására használtuk fel. A permetezés befejezésekor a granulákat további 5 percig fluidizáltuk, majd eltávolítottuk, 432 g bevont granula előállítása céljából. Egy mintán végzett rostálás eredménye azt mutatta, hogy a 150— 800 p-os frakció (a minta 93,0%-a) aktív hatóanyagtartalma 16,7%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
