203967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás granulált gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 967 B 2 A találmány tárgya eljárás olyan új, granulált gyógyszerkészítmény előállítására, mely különösen előnyösen alkalmazható diszperziós készítmények formájában. A granulálási széles körben alkalmazzák gyógyszerkészítmények előállítása sorún, és számos alaptípusát különíthetjük el, többek között a száraz, a nedves és az olvasztásos, illetve a beágyazási eljárásokat. Számos egyéb eljárás is alkalmazható a fentieken kívül, például a vivőanyagok felületére történő adszorpció (melynek egyik fajtája a szénhidrátokra - például laktózra - történő adszorpció, száraz aeroszolporok előállítása céljából). Az EP-A-40 439 számú szabadalmi leírás (GB-A- 2075 839) egyszerű granulálással előállított gyógyszerkészítményeket ismertet Az EP-A-221 151 számú leírás szerint folyadékban oldódó hatóanyagot tartalmazó részecskékből álló készítmény előállítására vonatkozik, amely a testen kívül oldódik. Az eljárás célja a magnak olyan bevonattal való ellátása, amely oldódik, és így jelzi a hatóanyag oldódását Nincs utalás az egyenletes hatóanyag-eloszlásra és a hatóanyag-veszteségnek a bevonat képzése során történő elkerülésére. A GB-A-2204241 számú leírás szerint a hatóanyagot először szemcsézik vagy kristályos formában alkalmazzák, majd legalább három réteggel vonják be, amelyek sorban tiszta zsírból, zsírból és polimerből, végül tiszta zsírból állnak. A bevonás során a hatóanyag károsodhat, és egyenletes eloszlása nem jön létre. Az US-A-4 725 429 leírás szerint kúpszen! gyógyszerkészítményt állítanak elő illékony szilikon felhasználásával, és viaszos hordozót alkalmaznak. Ismert tény, hogy bizonyos gyógyszerek, illetve ezek kombmációi porlasztásos szárítással kezelt szorbitra adszorbeálhatók (például a Merck-féle „Sorbit- Instant”-ra P. C. Schmidt K. Benke „Drugs Made in Germany” 28: 49-55, 1985). Az is közismert, hogy más hasonló, porlasztással szárított anyag - például a laktóz és a dextróz - is képes arra, hogy bizonyos anyagokat felületén adszorbeáljon. (W. J. Thiel, L. T. Nguyen, J. Pharm. Pharmacol., 1984,36: 145-152.) A keletkező szemcsés anyagokra - bizonyos esetekben - a nagyfokú fizikai stabilitás a jellemző. Úgy tűnik, hogy ez a szemcsés adszorpció abból az elektrosztatikus kölcsönhatásból ered, mely az adszorbeáló és az adszorbeált anyag között áll fenn. Az interakciót az adszorbens nyitott, háromdimenziós, hálózatos szerkezete teszi lehetővé. Azt tapasztaltuk, hogy sok egyéb gyógyszer is könnyen adszorbeálható az ilyen anyagok felületére. A gyakorlatban azonban csak viszonylag kis gyógyszermennyiségek adszorbeálhatók, mivel a vivőanyag igen gyorsan telítődik. (Jellegzetes esetben - például a ketoprofénnek a szorbitra történő adszorpciójakor - ez a mennyiség 7-8 tömeg%.) További problémát jelent, hogy a gy ógyszer viszonylag kívül, védtelenül helyezkedik el, ami hátrányos következményekkel járhat. Ezen ok miatt például stabilitási problémák léphetnek fel érzékeny gyógyszerek esetében: a keserű, illetve az irritációt kiváltó gyógyszerek a bevételt követően ingerelhetik a száj vagy a gyomor nyálkahártyáját, illetve az is előfordulhat, hogy a szer inaktíválódik az anyagcsere folyamán, még azt megelőzően, hogy a gyógyszer eljuthatna a felszívódás helyére. Ezen hátrányok csökkentése érdekében gyakran válik szükségessé a részecskék bevonattal történő ellátása. Meglepő módon - tekintetbe véve azt a korábbi, szakmabeli megfigyelést, hogy bizonyos szorbit-alapú részecskék képesek ellenállni azon stresszhatásoknak, melyek a levegő-sugárral végzett elkülönítés folyamán érik őket (és ezért nyilvánvalóan stabilak maradnak a szokásos kezelési eljárások során is) -, más szerzők azt tapasztalták, hogy hasonló körülmények között - például fluidizációs eljárás folyamán - az. ilyenfajta részecskék sokszor elveszítik stabilitásukat. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy ezen részecskék nem viselik el az iparban használatos bevonási eljárásokat sem, melyek során ismert filmbevonatokkal - például bélben oldódó, elhúzódó hatóanyagleadást biztosító vagy a gyógyszer ízét elfedő bevonatokkal - látják el a kisméretű gyógyszerrészecskéket. A mechanikai mozgásból, a permetezési nyomásból, illetve az extrakciós levegőáramból származó, erőteljes rázás hatására a fenti folyamatok során az aktív hatóanyag - mely az egyes lépésekben csak viszonylag kis mennyiségben van jelen -, jelentős mértékben lebomlik, és akár 50%-os veszteség is kialakulhat. Az is ismert, hogy más hasonló, permetezéssel szárított szubsztrátok a szorbitnál kevésbé hatékonyan képesek megtartani az adszorbeált anyagokat, amennyiben a fentiekhez hasonló eljárásoknak vannak kitéve. Az ilyenfajta részecskékkel végzett bármiféle bevonóeljárás során a részecskék agglomerációja és összetapadása is létrejöhet, aminek következtében csökken a hatékonyság, és az eljárás során nehézségek támadnak. A kutatások és a vizsgálatok eredményeképpen lehetségessé vált az adszorbeált gyógyszereknek a permetezéssel szárított szubsztrátmagokon történő stabilizálása, továbbá újabb gyógyszerészeti hatóanyagok bevitele oly módon, hogy megfelelő segédanyagokat használunk fel kötőanyagként. A találmány tárgya tehát eljárás porlasztva szárított magot, kötőanyagot és hatóanyagot tartalmazó, adott esetben bevont, granulált gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagnak a porlasztva szárított magon való adszorbeáltatásával és olvadékban végzett granulálással oly módon, hogy a porlasztva szárított magon adszorbeáltatott hatóanyagot tartalmazó részecskéket olvasztott vagy hőkezeléssel lágyított, de szobahőmérsékleten szilárd, gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyaggal, adott esetben további hatóanyaggal együtt granuláljuk, majd a kapott granulátumot lehűtjük, és kívánt esetben ismert módon bevonattal látjuk el. A találmány előnyös vonása, hogy az eljárás bármely szakaszában alkalmazhatunk egyetlen gyógyszert, vagy pedig különböző gyógyszerek kombinációját. A találmány egyik előnyös foganatos!tási módjánál a szemcsés gyógyszer feleslegben adagolt mennyiségét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
