203964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kötődés indukálására alkalmas gyógyszerkészítmény és hatóanyaga előállítására
1 HU 203 964 B 2 A találmány tárgya olyan készítmény előállítása, amellyel csontszövetek részei között kötődés indukálható új csontszövet képződésének megindításával legalább az egyik, de lehetőleg az összes részen. E készítmények alkalmasak csontszövet-részek közötti kapcsolatok indukálására, például foggyökérhártya-gyulladás (periodontitis) kezelésére. A találmány tárgyát képező készítmények egy új, biológiai alapú eljárást tesznek lehetővé, amelynek segítségével kötődést lehet kialakítani csontszövet-részek, például fogak és a csont között. Bár ez a technika általában alkalmas ilyen kötődések indukálására, találmányunkban elsősorban a foggyökérhártya-gyulladás következtében meglazult fogazat kezelését mutatjuk be, megjegyezve, hogy az eljárás bemutatására szolgáló példák nem korlátozhatják a találmány oltalmi körét A találmány tárgyát képező készítmények alkalmazási eljárásának részletes bemutatása előtt, annak megalapozására, áttekintjük a fogazattal és megbetegedéseivel kapcsolatos biológiai alapismereteket Az egészséges fogazat fogai az alsó és felső állcsont fogmedreiben (alveolus dentalis) szilárdan lehorgonyozva helyezkednek el. A fogak fogmederbe süllyedő része a foggyökér, amelynek anyaga a dentin; ezt kívülről 0,01-1 mm vastagságú rétegben a fogcement (cementum) borítja. A fogcementben többek között kollagénrostok is találhatók, amelyek áthatolva a foggyökér csonthártyáján (periodontium) az állcsonthoz kapcsolódnak és így rögzítik a fogat a fogmederben. A fogcement szerepe tehát igen fontos a fogazat rögzítésében. A poriodontium egy kb. 0,2 mm vastag hártya, amely az említett kollagénrostok mellett ereket és idegeket is tartalmaz a sejtek közé ágyazva. A fogaknak az állcsontból kiálló részét egészen a koronáig a fogíny (gingiva) borítja, amit ugyancsak a cementumből kiinduló kollagénrostok rögzítenek a fognyakhoz. A fogínyt az egész szájüreggel együtt laphámszövet borítja, amely a fogakat gallér alakban veszi körül; a fognyak és a hámszövet között keskeny rés található. A fogakat rögzítő szövetek gyulladásos megbetegedései igen gyakoriak és különböző mértékben bár, de a világ népességének nagyobb részét érintik. E betegségek kezelése a körfolyamat lassítására és megelőzésére korlátozódik, jelenleg nem ismert olyan kezelés, amely helyreállítaná az egészséges állapotot, azaz a gyulladás következtében meglazult fogak és az állcsontok kapcsolatát További problémát jelent a gyulladásos betegségek mellett a fogrögzítő szövetek veleszületett fejlődési rendellenessége is. Az ilyen egyénekben a periodontitis tünetei már ifjúkorban kialakulnak és a beteg kezelésére az egyetlen megoldás a meglazult fogak eltávolítása és fogmiívekkel történő pótlása. A fogazat felszínén megtelepedett baktériumok a fogíny idült gyulladását okozhatják. A gyulladásos szövet sejtjei a baktériumok elleni védekező reakció részeként enzimeket termelnek, amelyek képesek a fogak és az állcsont között húzódó kollagénrostokat is elbontani; ennek következtében a fogíny egyre lejjebb húzódik "1 a fognyakon és kialakul a fogínysorvadás jellegzetes kórképe. A sorvadó fogínyben a baktériumok megfelelő környezetet találnak a tömeges elszaporodáshoz, így a folyamat gyorsulva halad előre és csakhamar eléri a foggyökér csonthártyáját is: a cementum sejtjei elhalnak és a fogmeder szövetei elpusztulnak. Ebben az állapotban az érintett fogat már semmi sem rögzíti a fogmederhez és a legkisebb erőhatásra is kieshet A kórfolyamat kezelése jelenleg a baktériumok eltávolítására szorítkozik: ha ez sikerül, a fogíny gyulladása megszűnik és a sorvadás megáll. A kezelést célszerűen megelőző módon is alkalmazzuk. Tudnunk kell azonban, hogy ha az így kezelt fogazat sorvadása meg is állítható, az elpusztult csonthártya és fogcement nem regenerálódik, tehát a fogazat egészséges állapota többé nem állítható helyre. A találmány kidolgozásához vezető kutatások során azt a tényt vettük alapul, hogy a cementum kialakulása a fogak fejlődése során az úgynevezett zománchártyából indul ki, amely teljesen körülveszi a fejlődő fogat (fogbimbót). Megjegyezzük, hogy a zománchártya cementum-fejlődést indukáló hatása nem közismert; bár erre vonatkozóan említés történik például az EP- 87 850 264 számú leírásban. A cementum kialakulásával kapcsolatos további kutatásaink és kísérleteink arra a meglepő eredményre vezettek, hogy a fogzománc prekurzora, az ún. zománc mátrix (zománchártya) hatóanyagként egy olyan fehérje-frakciót tartalmaz, amely a zománchártya szerves állományából vonható ki. Ez a felismerés azért, különösen meglepő, mert eddig úgy tudták, hogy az ilyen fehérje frakciót alkotó fehérjéknek a biológiai szerepe a fogzománc képződésének és elcsontosodásának serkentése [Fischer és Termine, Clinical Orthopaedics 200, 362-385 (1985)]. A zománchártya fehérjéi két csoportba - magas, illetve alacsony molekulatömegű frakciókba - sorolhatók; az aktív fehérjék vagy azok determinánsai az alacsony molekulatömegű frakcióban találhatók. A zománchártya ezen - ecetsavval extrahálható - fehérjéit összefoglaló néven amelogenineknek nevezzük; molekulatömegük legfeljebb 40000 dal ton, többségük molekulatömege 5000-25 000 dalton között van. A zománchártya pontos definíciójával és biológiai szerepével kapcsolatban A. R. Ten Cate: Oral Histology, Development, Structure and Function (Mosby Co., St. Louis, 1980), illetve I. A. Mjör és O. Fejerskov: Human Oral Embryology and Histology (Munksgaard, Copenhagen, 1986) című szakkönyvekre utalunk azzal, hogy az ott idézett közlemények találmányunkban is idézetteknek tekintendők. A találmány szerinti készítmény kidolgozása során azt találtuk, hogy ha a dentint a periodontális membrán sejtjeivel hozzuk érintkezésbe - például a foggyökér oldalirányú megfúrása esetén -, a gyógyulás úgy megy végbe, hogy a dentinből egy kollagénrostokat nem tartalmazó, csontszení szövet fejlődése indul ki, amely az egészséges fogat a környező szövethez rögzíti. Ha viszont a mesterséges, fúrt lyukat a zománchártya prekurzorból kivont aktív fehérje-frakcióval béleljük ki (ezt a fogzománc prekurzort a továbbiakban zománc 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
