203894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsavtartalmú szkvalén szintetáz inhibitorok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 894 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, foszfortartalmú vegyületek előállítására, amelyek csökkentik a szkvalén szintetáz aktivitását és ezáltal gátolják a koleszterin bioszintézisét. A találmány tárgya továbbá eljárás a vegyületeket tartalmazó koleszterinszint-csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására. Lényeges eleme a találmány szerinti eljárásnak, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállítása új köztitermékeken keresztül történik. Az (I) általános képletben Q jelentése kémiai kötés vagy egy-(CH2)2-C(CH3)-CH- képletű csoport; Z jelentése -(CH2)„- általános képletű vagy - CH-CH- képletű csoport, ahol n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám, R, R1 és R1* azonos vagy különböző jelentésű lehet, és jelenthet 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy alkálifématomot, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom lehet. A 2,3-dimetil-l,5-heptadienil-csoportot a leírás további részében, illetve a képletekben X szimbólummal jelöljük. így a találmány céljának megfelelő vegyületek típusai az (LA), (IB), (IC) és (ID) általános képleteknek felelnek meg. Hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet a J. Am. Chem. Soc. (1987) 109(18) 5544-5547 közlemény. A halogénatom kifejezés, illetőleg képletekben a „Hal” rövidítés itt a leírásban klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomra vonatkozhat, azonban előnyösnek a fluor- és klóratomot tekintjük. Az alkálifématom nátrium-, kálium- vagy lítiumatom. Kiemelkedő jelentőségűek az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyeket az (IE) általános képlettel írhatunk le, és amelyek képletében Q jelentése egy -CH2-CH2-C(CH3)-CH- képletű csoport; Z jelentése etilén- vagy viniléncsoport; R2 és R3 jelentése azonos, és hidrogén- vagy fluoratomot jelentenek; továbbá R, R1 és R1* jelentése nátrium- vagy káliumatom. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket az [A] reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Amint a vázlat mutatja, először egy (II) általános képletű monosavat - a képletben R4 jelentése alkilcsoport - valamilyen aromás oldószerben, például benzolban vagy toluolban, amely előnyösen N,N-dimetil- formamidot is tartalmaz, vagy valamely más inert szerves oldószerben oxalil-dikloriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, aminek eredményeképpen egy (III) általános képletű savkloridot kapunk. A következő lépéshez egy (IIIA) általános képletű lítiumsóra van szükségünk, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (IIIA’) általános képletű, adott esetben szubsztituált dialkil-(metil-foszfonát)-ot valamilyen inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot lehűtjük - hozzávetőlegesen -90 és 0 'C közötti hőmérséklet-tartományban optimális a reakció -, majd keverés közben, inert atmoszférában, például argongáz alatt, valamilyen lítiumforrásként szolgáló reagenst, illetve annak hexánnal vagy más közömbös oldószerrel készült oldatát, például butil-lítiumot vagy lítium-diizopropil-amidot adunk hozzá. A képződött (IIIA) általános képletű lítiumsót általában az előállítása során alkalmazott, de mindenképpen 0 °C alatti hőmérsékleten reagáltatjuk a (III) általános képletű savkloriddal, amelynek valamilyen inert szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy dietiléterrel készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és aminek eredményeképpen (IF) általános képletű foszfinilfoszfonát keletkezik. A lítiumsót általában feleslegben alkalmazzuk, ami azt jelenti, hogy a (III) általános képletű savklorid mólegyenértéknyi mennyiségét mintegy 1,8-2,5, előnyösen 2,0-2,4 mólegyenértéknyi (IIIA) általános képletű lítiumsőval reagáltatjuk. Az (IF) általános képletű észtert azután valamilyen inert szerves oldószerben, például metilén-dikloridban dezalkilezzük, ami úgy történhet, hogy 2,4,6-kollidin vagy N,N-bisz(trimetilszilil)- trifluor-acetamid jelenlétében az észtert (trimetil-szilil)-bromiddal vagy (trimetil-szilil)-jodiddal reagáltatjuk, majd adott esetben valamilyen alkohol, például metanol jelenlétében, valamilyen erős szervetlen bázist, például vizes nátrium-hidroxid-, kálium-hidroxid-, lítium-hidroxid- vagy magnézium-hidroxid- oldatot adunk a reakcióelegyhez, minekutána a képződött (IG) általános képletű sót - M fémion - kromatográfiás eljárással különíthetjük el. A találmány szerinti eljárás kőztitermékei, a (II) és (ül) általános képletű vegyületek újak. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a szubsztituensektől függően különböző módon állíthatjuk elő. Ha Z jelentése -(CH2)„- és n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám, akkor a [B] reakcióvázlatot követve, először egy (V) általános képletű vegyületet - Hal halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatunk egy (VI) általános képletű trialkil-foszfittal, aminek eredményeképpen egy (VII) általános képletű foszfonsav-észtert kapunk. A reagáltatást inert atmoszférában, például argongáz alatt, magasabb hőmérsékleten, mintegy 120 és 165 °C között végezzük, és időtartama 1-től 30 óráig terjedhet. A (VI) és (V) általános képletű vegyületek mólaránya a reakció során 2:1 és 50:1 között lehet. A kapott (VII) általános képletű foszfonsav-észtert ezután bázikus körülmények között hidrolizáljuk, amelynek kivitelezése során úgy járunk el, hogy inert atmoszférában, például argongáz alatt, valamilyen alkálifém-hidroxid, például kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk hozzá, és adott esetben valamilyen alkohol, például metanol, etanol vagy izopropil-alkohol jelenlétében visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet. A (II) általános képletű foszfonsavak, amelyek ezen az úton állíthatók elő újak és lényeges elemei a találmánynak. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek vagy ismertek, vagy famezolból, illetve geraniolból ismert eljárásokkal állíthatók elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
