203893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-piperazinil-1-dezoxi-15-dezoxo-1,15-epoxi-rifamicin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 893 B 2 Ennek megfelelőien a találmány szerint előállítható (I) általános képlett! vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik például gyógyszerként alkalmazhatók, például hipolipidémikumként, hiperlipidémiás, főleg (Ila) és (Hb) típusú állapotok, illetve hiperlipoproteinémiával, mint rizikófaktorral együtt járó arteriosclerosis kezelésére. Ugyancsak a találmány tárgya a találmány szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerek, főleg hipolipidémikumok és antiarteriosclerotikumok előállítására, valamint terápiás és megelőző kezelésre. Ide tartozik a hatóanyagok Üzemszerű előállítása is. Különösen előnyösek azok az (I) általános képlett! rifamicin-SV-származékok és ezek sói, amelyekben Rí pivaloilcsoport és Rj metilcsoport. Különösen előnyős a példákban leírt új vegyületek előállítása. A találmány tárgyát a találmány szerinti vegyületek előállítására irányuló eljárások képezik. Az (I) általános képlett! rifamicin-SV-származékok és sóik előállítása önmagában ismert módszerekkel történik, például úgy, hogy a) olyan (I) általános képlett! rifamicin-SV-származékok és sóik előállítására, ahol Rí tri(l—4 szénatomos)alkil-acetil-csoport és R2 acetilcsoport, egy (ül) általános képletül rifamicin-SV-származékot vagy ennek egy sóját melegítjük, vagy b) olyan (I) általános képlett! vegyületek és sóik előállítására, amelyekben Rí jelentése tri(l—4 szénatomos)alkil-acetil-csoport, a többi helyettesítő jelentése pedig a megadott, egy (T) általános képlett! rifamicin- SV-származékot vagy sóját a megfelelő karbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával acilezzük, a tri(l-4 szénatomos)alkil-acetil-csoport bevitelére, vagy c) egy (IV) általános képlett! rifamicin-SV-származékot vagy sóját melegítjük, és kívánt esetben egy fenti módszerrel előállított (I) általános képlett! vegyületben vagy sójában az Rí 8- acil-oxi-csoportot és/vagy az R2 acetilcsoportot elszappanosítjuk és/vagy egy keletkezett (I) általános képlett! szabad vegyületet sóvá és/vagy egy keletkezett sót (I) általános képlett! szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk. A savas fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó (III) és (IV) általános képlett! kiindulási anyagok sói az előzőekben megadott jellegű, bázisokkal alkotott sók, míg a bázikus centrumokkal rendelkező, megfelelő kiindulási anyagok az (I) általános képlett! vegyületekhez hasonlóan, szintén megfelelő savaddíciós sókat alkothatnak. Az előzőekben és a kővetkezőkben az eljárásváltozatokban ismertetett reakciókat önmagukban ismert módszerekkel végezzük, például megfelelő oldó- és hígítószerek vagy azok elegyei nélkül, de rendszerint azok jelenlétében, szükség szerint hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy melegítés közben, például kb. -80 *C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. -10 és kb. +180 *C közötti hőfokon, szükség esetén zárt edényben, nyomás alatt, inert gázatmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között. A találmány szerint előállított reakcióelegyekben a termékek feldolgozása önmagában ismert módszerekkel történik, például vízzel történő hígítással, és/vagy valamely vizes savval, például egy szervetlen vagy szerves savval, például ásványi savval vagy előnyösen citromsavval történő semlegesítéssel vagy enyhe savanyítással (kb. pH-3 értékig), és vízzel nem elegyedő oldószer, például klórozott szénhidrogén, például kloroform vagy metilén-klorid hozzáadásával, melynek során a termék a szerves fázisba megy át, melyből szokásos módon, például szárítással, az oldószer lepárlásával és a maradék kristályosításával és/vagy kromatografálásával vagy más ismert tisztítási módszerrel tisztított formában kinyerhető. a) eljárásváltozat: A (ül) általános képlett! rifamicin-SV-származék kezelését melegítés közben végezzük, például kb. 50 és 180 ’C, előnyösen kb. 100 és 170 *C közötti hőmérsékleten. A (ül) általános képlett! kiindulási anyagot például úgy állíthatjuk elő, hogy a rifamicin-S-t vagy egy 3-halogén-, például 3-bróm-rifamicin-S-t egy (Illa) általános képlett! aminnal reagáltatunk. A reakció során főleg a (Illa) általános képletű amin feleslegének jelenlétében dolgozunk, például kb. 0 és kb. 100 °C közötti;, hőmérsékleten. A reakció során a kínon- és hidrokino-e nalak keveréke keletkezik. Ezt a keveréket redukcióval, például katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő hidrokinonná (rifamicin-SV-származékká) alakíthatjuk (Ri-H). Megfelelő acilezőszerrel, például savanhidriddel, például pivaloil-kloriddal bázis, például piridin+ jelenlétében végzett kezeléssel olyan (III) általános f képletű vegyületekhez juthatunk, melyekben Rí tri( 1—4« szénatomos)alkil-acetil-csoport. b) eljárásváltozat: Az olyan (I) általános képletű rifamicin-SV-származékok, ahol Rí hidrogénatom, ismert módon acilezhetők, egy tri(l—4 szénatomos)alkil-acetil-csoport bevitele közben, mégpedig a megfelelő karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával végzett reakcióval. Hyen reakcióképes származékok például az anhidridek, ideértve a vegyes anhidrideket is; a savhalogenidek, például savkloridok vagy hangyasav-észterekkel alkotott anhidridek, az aktíváit karbonsav-észterek, amilyen a cián-metil-, (4-)-nitrofenil-, polihalogén-fenil-, például pentaklór-fenil-észter. A karbonsavval vagy sójával a reakciót a vízlehasadást biztosító körülmények mellett végezzük; a reakció során keletkezett vizet például azeotrop módon távolítjuk el. A reakciót egy megfelelő kondenzálószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával is végezhetjük. A reakcióképes savszáimazékkal végzett reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében végezzük. c) eljárásváltozat: A reakciót főleg egy szerves oldószerben, például egy alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, egy ketonban, például acetonban vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
