203889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklikus laktám-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 889 B 2 reakcióelegyet lehűtjük, az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és az oldatot 1 n sósav hozzáadásával pH-7-re semlegesítjük. Ily módon megkapjuk a 2-[2- (1 H-pirrol-1 -il)-etil-imino] -ciklohexán-ecetsavat, amelyet szűréssel összegyűjtünk és a kővetkező műveletben tisztítás nélkül felhasználjuk. 9. példa 4 g 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[2-(lH-pirrol-l-il)-etil]lH-indol-2-onnak (vagy 2,3,3a,4,5,6-hexahidro-l-[2- (lH-pirrol-l-il)-etil]-lH-indol-2-onnak) 100 ml toluollal és 10 ml jégecettel készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és a szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és jéghideg 1 n vizes nátrium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, színtelenítés céljából aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk 5 'C-ra lehűtve. Ily módon megkapjuk a (9b, 13a-cisz)-2H-1,4,5,10,11,12 ,13,13a-oktahidro-pirrolo[2\l ’:3,4] pirazino[2,1 -i]indol-2-ont, amelynek olvadáspontja 102-104 "C, és amely olyan (ül) képletű vegyület, ahol a 9b,13a-gyűrű cisz-helyzetű. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: a) 4 g 2-(l-pirrolil)-etil-amin és 7 g etil-ciklohexanon-2-acetát elegyét 100 *C-on 2 órán át inert atmoszférában melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a reakcióelegyet feloldjuk 200 ml éterben, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószernek vákuumban való elpárologtatásával megkapjuk a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[2-(lH-pirrol-l-il)-etil]lH-indol-2-ont (vagy 2,3,3a,4,5,6-hexahidro-l-[2-(lH- pirrol-l-il)-etil]-lH-indol-2-ont), amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel. 10. példa 2,1 g N-[2-(lH-pirrol-l-il)-etil]-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-6-acetamidnak 100 ml toluollal, 10 ml jégecettel és 1 ml 6 n sósavval készített oldatát keveijük és visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és jéghideg 1 n vizes nátrium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, színtelenítés céljából aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk 5 'C-ra való lehűtéssel, miáltal megkapjuk (9b,13a-cisz)-2H- 1,4,5,10,11,12,13,13a-ok-tahidro-pirrolo[2 ’, 1’: 3,4]piraz ino[2,l-i]indol-2-ont, melynek olvadáspontja 102- 104'C, és amely olyan (III) képletű vegyület, ahol a 9b,13a-gyűní cisz-helyzetű. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 1,7 g 2-(karboxi-metil)-ciklohexanon-etilén-ketál és 1,6 g 2-(l-pirrolil)-etil-aminnak 50 ml vízmentes éterrel készített elegyét 500 mg diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A diciklohexil-karbamidot szűréssel elkülönítjük és a szerves oldószert vákuumban elpárologtatva 2,1 g N-[2-(lH-pirrol-l-il)-etil]-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-acetamidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel. 11. példa 2,1 g N-[2-(lH-pirrol-l-il)-etil]-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-6-acetamidnak 20 g polifoszforsavval készített elegyét 105-110 °C- on 18 órán át melegítjük. A hideg oldatot feleslegben alkalmazott jeges-vizes nátrium-hidroxidba öntjük, majd 2*200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 2*100 ml vízzel mossuk, elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ily módon megkapjuk a (9b,13a-cisz)-2H- l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-pirrolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont, melynek olvadáspontja 102— 104 *C, és amely olyan (III) képletű vegyület, ahol a 9b, 13a-gyűrű cisz-helyzetű. Egy alternatív eljárás a következő: 2 g 2-(l-pirrolil)-etil-amin és 2-(karbetoxi-metil)ciklohexanon-etilén-ketál [melyet a V. Boekelheide et al., J. Am. Chem. Soc. 81, 3957 (1959) közleményben leírtak szerint állítunk elő] elegyét nitrogénatmoszférában, 200 'C-on 4 órán át melegítjük. Az elegyet ezután metilén-kloridban felvesszük és kromatográfiás eljárással (alumínium-oxidon) tisztítjuk. Metilén-kloriddal való eluálás és az oldószernek vákuumban történő elpárologtatása után 2,1 g N-[2-(lH-pirrol-l-il)etil]-1,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-6-acetamidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 12. példa 1,5 g nátriumnak 20 ml abszolút etanollal készített oldatához hozzáadunk 34 g l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-2H-pirrolo[2\ 1 ’: 3,4]pirazino[2,1 -i]indol-1,2- diont és 1,8 ml hidrazin-hidrátot. A reakcióelegyet autoklávban 165-170 °C-on, 12 órán át tartjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 50 ml vízzel felhígítjuk és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 2* 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, színtelenítés céljából aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk 5 'C-ra lehűtve. Dy módon megkapjuk a (9b, 13a-cisz)-2H-l ,4,5,10,11,12,13,13a-oktahidro-pirrolo[2’,l’:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont, melynek olvadáspontja 102-104 °C és amely olyan (III) képletű vegyület, ahol a 9b,13a-gyűrű cisz-helyzetű. A kiindulási anyagot a 13.c) példánál leírtak szerint állítjuk elő. 13. példa 150 mg 4,5,10,11,12,13-hexahidro-2H-pirrolo[2M’:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-onnak 50 ml etanollal készített oldatát 28,4* 104 Pa nyomáson és 40 'C-on hidrogénezzük addig, amíg a hidrogénfelvétel abbamarad 5 óra múlva. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. Ily módon megkapjuk a (9b, 13a-cisz)-2H-2,4,5,10,11,12,13,13a-oktahidro-pirro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
