203889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklikus laktám-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 889 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett!, adott esetben szubsztituált tetraciklusos származékok, ahol m jelentése egész szám, melynek értéke 2 vagy 3; n jelentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2; Hét jelentése (a), (b), (c) vagy (e) általános képlett! csoport, ahol Rj hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és gyógyászatiig alkalmazható sóik előállítására. A találmány oltalmi körébe tartozik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai hatással, nevezetesen az agy kognitív funkciót javító hatással rendelkeznek. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek javítják a kognitív teljesítményt, így a memóriát és a tanulást olyan betegeknél, akik például amnéziában, demenciában (így Alzheimer-betegségben vagy öregkori demenciában), dyslexiában, átmeneti központi idegrendszeri ischaemiában és hasonló betegségben szenvednek. Különösen figyelemre méltóak az olyan (I) általános képlett! vegyületek, ahol m-2, és n-1 vagy 2; m-3 és n-1 vagy 2; m-2 vagy 3 és n-1. Előnyösek azok a vegyületek, ahol m-2 és n-1. Az (I) általános képlett! vegyületekben a ciklohexán- és laktámgytinik közti kapcsolat cisz és transz egyaránt lehet. A találmány szerinti vegyületek optikailag aktív izomerek formájában is létezhetnek. A találmány szerinti vegyületek speciális képviselői azok az (I) általános képlett! vegyületek, ahol Hét jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált pirrolgyiírtí. Hét - imidazolgyőrő jelentése esetén a két kötési pont az (I) általános képletben az imidazolgyőrő szomszédos 4 és 5 helye lehet Hét - pirrolgytln! jelentése esetén a két kötési pont az (I) általános képletben a pirrolgyúh! szomszédos 1 és 2,2 és 3 vagy 4 és 5 helye lehet. Előnyösek a (II) általános képlett! vegyületek, valamint a (II) képlett! vegyületek savaddíciós sói, amenynyiben Hét jelentése (c) csoport. Előnyösek a (II) általános képlett! vegyületek szőkébb körébe eső (Ha) általános képlető vegyületek, amelyekben a ciklohexán- és a pirrolidongyúfő ciszgyőrűkapcsolatban van és Hét jelentése a fenti. Az (I), (II) és (Ha) általános képlető vegyületek jelentős képviselői azok, ahol Hét jelentése (a) vagy (e), (c) vagy (b) győrő, megfelelőig. Különösen előnyösek a (Iü) általános képlető oktahidro-2H-pirTolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-on-származékok. A (III) általános képlető vegyületek előnyös képviselői azok, ahol a ciklohexán- és pirrolidongyőrűk ciszkapcsolatban vannak. Előnyösek a (IV) általános képlető oktahidro-2H- pirrolo[2',3’:3,4]pirido[2,l-i]indol-2-on-származékok is, ahol Ri-Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ezek közül előnyösek azok, ahol a ciklohexán- és pirrolidongyőrők cisz-kapcsolatban vannak. A találmány oltalmi körébe eső vegyületek további előnyös képviselői a (IVa) általános képlető vegyületek, és ezen belül előnyösek azok a vegyületek, ahol a ciklohexán- és pirrolidongyőrők cisz-kapcsolatban vannak. Előnyösek továbbá az (V) általános képlető oktahidro-2H,8H-imidazol[4’,5’:3,4]pirido[2,l-i]indol-2-onszármazékok, valamint a vegyületek gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sói, és ahol a ciklohexán- és pirrolidongyőrők cisz-kapcsolatban vannak. Az általános képletekben a rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent. A gyógyászatiig alkalmazható sók általában savaddíciós sók, amelyek előnyösen terápiásán alkalmazható szervetlen vagy szerves savak, így erős ásványi savak, például hidrogén-halogenidek, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav vagy salétromsav; alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borkősav, glikolsav, tejsav, maleinsav, borostyánkősav, glukonsav, citromsav, malonsav, fumársav, piruvinsav, fenilecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, pamoésav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy aszkorbinsav sói. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nootropikus szerként használhatók központi idegrendszeri rendellenességek kezelésében, így például memóriajavításra és a tanulási képesség javítására kognitív diszfunkciós állapotok esetében, valamint aktivitást mutatnak az ilyen hatást jelző elméleti tudományos vizsgálati rendszerekben is [’Techniques and Basic Experiments for the study of Brain and Behavior”, Elsevier (Publisher), 1983]. Az előzőleg említett tulajdonságok demonstrálására alkalmas tesztekben előnyösen emlősöket, így például egereket, patkányokat, macskákat vagy majmokat használunk. A vegyületeket in vivo enterálisan vagy parenterálisan egyaránt beadhatjuk, előnyös az orális, intraperitoneális vagy intravénás alkalmazás, például zselatinkapszulák vagy vizes szuszpenziók, vizes oldatok segítségével. Az alkalmazott dózistartomány körülbelül 0,01 és 300 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,05 és 500 mg/kg, legelőnyösebben körülbelül 0,1 és 50 mg/kg közötti lehet. A farmakológiai tulajdonságokat például a Mondadori és társai [Acta Neurol. Scand. 69, Suppl. 99, 125-129 (1984)] által leírt, egereken vizsgált elektrosokk-indukált amnéziateszttel, valamint a szintén Mondadori és társai által ismertetett [Psyscholpharmacol. 63, 297-300 (1979) és Neuropharmacology 7, Suppl. 3, 27-38 (1986)], egereken és patkányokon vizsgált lelépési passzív elkerülési reakcióteszttel és az idős patkányokon vizsgált aktív elkerülési reakcióteszttel határozhatjuk meg. Egerek esetében az elektrosokk-indukált amnéziagátlás mérési vizsgálatot a következőképpen hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
