203887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 887 B

2

kötődés mértékének megállapítása végett a kísérletet 10 mól triprolidin hozzáadásával is elvégeztük. Az eredményeket a 4. táblázat tartalmazza.

Az ismertetett vizsgálatokat példaképpen az alábbi hatóanyagokkal végeztük el:

A - 5,11 -dihidro-11 -(6-piperidino-hexil)-6H-pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on B - ll-(4-{2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino}-butil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on

C - ll-(4-{2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino}-2-butinil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on

Összehasonlító anyagként az alábbi vegyületeket használtuk:

D- ll-({2-[(dietil-amino)-metil]-piperidino}-acetil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiaze- 5 pin-6-on

(4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás)

E - 5,ll-dihidro-ll-[(4-metil-piperazin-l-il)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (pirenzepin, 10 3 660 380 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leíás)

F - atropin

Az alábbi táblázatok a vizsgálatok során kapott eredményeket tartalmazzák.

1. táblázat

Az in vitro receptoikötődési vizsgálatok eredményei

Hatóanyag

Agykéreg

(C)

IQo értékek (nM) Szív (H)

Álkapocs alatti szövetek (SM)

Szelektivitási faktor ICso(SM) ICm(C) IC»(H) ICso(H)

A

4

0,6

10

16,7

6,7

B

20

2

80

40

10

C

200

18

700

38,9

11,1

D

1200

140

5000

36

8,6

E

100

1500

200

0,13

0,07

F

2

4

4

1

0,5

Az 1. táblázat adatai bizonyítják, hogy az új (I) általános képlettf hatóanyagok a különböző szövetekből származó muszkarin receptorokkal szemben eltérően viselkednek. Ezt legszembetűnőbben a szívből készült preparátum esetén mért, az agykéreghez és az

álkapocs alatti szövetekhez képest jelentősen alacsonyabb IC50 értékek mutatják. Arra is rá kell mutatnunk, hogy az A, B és C hatóanyagok a mutatott szelektivitáson kívül hatáserősségben is lényegesen felülmúlják a D jelű vegyületet.

2. táblázat

Mj/M2 szelektivitás és a nyálelválasztást gátló hatás patkányokon végzett vizsgálatának eredményei

Hatóanyag

Szív-log ED» (móFkg'1) Vérnyomás

Nyálelválasztás

A

7,96

6,53

6,35

B

7,40

6,17

5,50

C

7,52

5,96

5,12

D

6,42

5,63

5,00

E

5,60

6,94

6,22

F

7,94

7,34

7,60

3. táblázat

Az acetilkolin hólyagra, hörgőkre és szívfrekvenciára gyakorolt hatásának gátlása tengerimalacokon

Hatóanyag

Szív-log ED» (mól'kg1) Hörgők

Hólyag

A

7,18

7,07

5,89

B

6,33

6,19

5,00

C

6,61

5,80

5,64

D

5,84

5,58

4,73

8