203886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-halogén-forszkolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 886 B 2 diasztereomer-keveréket kapunk a megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után. E terméket benzol és pentán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet 0,136 g hozammal (42%) analitikaiig tiszta formában kapjuk, olvadáspontja: 203 'C (bomlás közben). Elemzés: Cjj^BrOg C% H % számított: 55,04 6,84 talált: 54,93 6,81 7. példa 12-Bróm-7-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-oil)-d -ezacetil-forszkolin előállítása 0,680 g (1,52 mmól) 4. példa f) lépésében készült vegyületet 10 ml diklór-metánban oldunk, és ehhez az oldathoz sorrendben előbb 0,313 g (1,70 mmól) 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-karbonsav-kálium-sót, 0,270 g (1,70 mmól) 4-(dimetil-amino)piridin-hidrokloridot és 0,351 g (1,70 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet másnapig keverjük, majd dietil-étert teszünk hozzá, és a kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó diklór- metánnal végezve, a megfelelő frakciók bepárlása és gondos szárítása után (80 °C, 13,3 kPa) 0,4217 g (48,9%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet analitikaiig tiszta formában, olvadáspontja: 115-120 °C. Elemzés: C26H39B1O9 C% H % számított: 54,26 6,83 talált: 54,25 6,85 8. példa 12-Klór-dezacetil-forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)acetál előállítása 1,90 g (4,0 mmól) 4. példa c) lépésében előállított vegyület 40 ml száraz THF-nal készült oldatához 0,8 g (terc-butil)-dimetil-szilil-kloridot (5,31 mmól), majd 6,0 ml 1 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)amidot adunk, utána a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ekkor a VRK-vizsgálat szerint a kiindulóvegyület a megfelelő enol-szilil-éterié alakult át. A reakcióelegyet dietil-éter és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, utána a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, bepároljuk. Az olajszerű maradékot 30 ml száraz THF-ban oldjuk, -65 'C-ra hűtjük, és előbb 0,60 g (4,5 mmól) N-klór-szukcinimidet, majd 5,0 ml 1 mólos THF-os tetra(n-butil)ammónium-fluorid-oldatot adunk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd bepároljuk, és utána közvetlenül egy 0,03-0,06 mm finomságú, szilikagélből készült oszlopra visszük. Az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal végezzük, a megfelelő terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk: ezek az NMR-színkép alapján egy még el nem különült szennyezést tartalmaznak. Ezért ezt az anyagot tisztítás nélkül visszük a következő műveleti lépésbe. A terméket 4 órán át 10 ml kálium-karbonátot tartalmazó vies metanolban hidrolizáljuk, utána a reakcióelegyet vi és dietil-éter között megoszlatjuk. Bepárlás után a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, az eluáláshoz 10% etil acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. Az oldószert 13 kPa nyomáson gondosan eltávolítva jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja: 80- 85 °C (a hozam 26%, a három összevont lépésre vonatkoztatva). Elemzés: C23H36CINO6 C% H % N % számított 60,31 7,92 3,06 talált 60,61 7,99 2,68 Várható, hogy az így kapott 12-klór-dezacetil-l,9' (dimetil-formamid)acetál a 4. példa f) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan alkalmazható 12-klór-dezacetilforszkolin előállítására. 9. példa 12-Klór-dezacetil-forszkolin-6,7-karbonát előállítása 0,210 g (0,461 mmól) 1. példa b) lépésében készült vegyület és 4 ml THF oldatához 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, éjszakán át (mintegy 16 óra hosszat) keverjük, majd dietil-éter és vi között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk. Az eluáláshoz 5% etil-acetátot tartalmazó diklórmetánt használunk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával 0,143 g (72%) terméket kapunk, s ezt benzol és pentán elegyéből átkristályosítva analitikaiig tiszta cím szerinti vegyülethez jutunk. Elemzés: C21H29CIO7 C% H % számított 58,80 6,82 talált 58,61 6,83 Várható, hogy az így kapott 12-klór-forszkolin-6,7-karbonát az 1. példa c) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan alakítható 12-klór-dezacetil-forszkolinná. 10. példa 12-Bróm-7-(2,3-dihidroxi-propionil)-dezacetil-forszkolin („A” diasztereomer) előállítása 0,350 g (0,608 mmól) 7. példában előállított acetonidvegyületet 5 ml 80%-os vizes ecetsav és 1 ml metanol elegyével 2 napon át keverünk, majd az elegyet víz és dietil-éter között megoszlatjuk, és elkülönítés után a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázis bepárlása után kapott maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, amelynek segítségével az el nem reagált kiindulási vegyületet elkülönítjük. Etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét eluálószerként használva egrészt a változatlan kiindulóanyagot, másrészt diasztereomer-keveréket kapunk. A visszanyert kiindulóanyagot a fenti körülmények megtartásával további 3 napig hidrolizáljuk, és a fentiek szerint feldolgozzuk. Az így kapott termékeket egyesítjük, és „flash”-kromatográfiával, eluálószerként dietil-étert al-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
