203885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-metoxi-4-metil-1-oktin-származékok előállítására
1 HU 203 885 B 2 ‘H NMR 0,11 £s, 3H, Si(CH3)], 0,15 [s, 3H, Si(CH3)], 0,92 (s, 9H, t.Bu), 0,8-1,8 (m, 9H, n.Bu), 1,18 (s, 3H, 4-CH3, 2,38 (d, 1H, J-2 Hz, 1-H), 3,26 (s, 3H, OCH3), 4,30 (d, 1H, J-2 Hz, 3-H). 2. példa A (3R,4R)-3-tetrahidropiranil-2-oxi-4-metoxi-4- -metil-l-okxin (la) előállítása A lépés (2RjR)-l-benziloxi-2-tetrahidropirarúl-2-oxi-3- -metoxi-3-metil-6-heptén (11b) 37,1 mmól (9,8 g) (2R,3R)-l-benziloxi-3-metoxi-3- metil-6-heptén-2-olt (10), 55,7 mmól (5,1 ml)-2,3-dihidropiránt és 3,71 mmól (0,93 g) piridinium-p-toluolszulfonátot 100 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 24 órán át kevertetjük. Hozzáadunk 400 ml dietil-étert, és a szerves réteget vízzel, NaCl-oldattal, telített vizes NaHC03- oldattal és NaCl-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert pillanatszerű desztillációval eltávolítjuk. A (11b) terméket mint ilyet használjuk fel a következő reakcióban. B lépés (2R,3R)-2-tetrahidropiranil-2-oxi-3-metoxi-3-metil-1-heptanol (12b) 1.78 mmól (620 mg) (2R,3R)-l-benziloxi-2-tetrahidropiranil-oxi-3-metoxi-3-metil-6-heptén és 60 mg Pd(OH)2-szén 8 ml metanollal elkészített keverékét 3 órán át hidrogénatmoszférában kevertetjük; ennek során 82 ml hidrogén abszorbeálódik. A katalizátort szűrjük, metanollal mossuk és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A (12b) alkoholt ilyenként használjuk fel a következő reakcióban. C lépés (2R]3R)-2-tetrahidropiraml-2-oxi-3-metoxi-3-metil-haptánaldehid (13b) 0,89 mmól (230 mg) (2R,3R)-2-tetrahidropiranil-2- oxi-3-metoxi-3-metil-hepanolt és 1,78 mmól (0,13 ml) dimetilszulfoxidot 5 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és az oldathoz (-78 'C)-on N2-atmoszférában csepegtetve hozzáadunk egy oldatot, amely 2 ml diklórmetánban 1,16 mmól (0,1 ml) oxalilkloridot tartalmaz. Az oldatot 15 percen át kevertetjük, és hozzáadunk 3,56 mmól (0,5 ml) trietil-amint. Az elegyet 10 percen át -78 “C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 10 ml vizet és 50 ml dietil-étert adagolunk. A szerves réteget elkülönítjük, és 1 N HCl-dal, telített vizes NaHC03-mal és NaCl-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és betöményítjük. Színtelen olajat kapunk, amelyet mint ilyet használunk fel a következő reakcióban. D lépés (3R,4R)-1,1 -dibróm-3-tetrahidropiranil-2-oxi-4- -metoxi-4-metil-l-okién (II) 1.78 mmól (0,59 g) CBr«-et 3 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 3,56 mmól (0,93 g) trifenil-foszfin 3 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. A narancsvörös színű oldatot 30 percen át kevertetjük, és hozzáadjuk 0,89 mmól (az előző reakcióból származó, nyers) (13b) diklór-metános oldatát 1 óra múlva 3,56 mmól (0,5 ml) trietil-amint adagolunk, majd lassan 10 ml vizet (exoterm reakció megy . végbe). 50 ml dietilétert adunk a reakcióelegyhez, a vizes réteget eltávolítjuk és a szerves réteget NaCl-oldattal mossuk, vízmentes MgSCh fölött szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A trifenil-foszfinoxid kicsapására hexánt adagolunk, és az elegyet szilikagélen szűrjük, a szűrőlepényt 30%-os dietil-étert tartalmazó hexánnal mossuk, az oldószert pillanat-desztillációval eltávolítjuk, és az így kapott olajat (240 mg, 65%) tisztítás nélkül használjuk fel a (3R,4R)- 3-tetrahidropiranil-2-oxi-4-metoxi-4-metil-l-oktin alábbi A vagy B módszerrel való előállítására. >H NMR 0,91 (br t, 3H, J-5 Hz, 8-H), 1,13 (s, 3H, 4- CH3), 1,0-1,85 (m, 12H, 6*CH2), 3,26 (s, 3H, OCH3), 3,54 (izo 1) és 3,79 (izo 2), [m, 2H, CH2, CH20 (THP), 4,13 (izo 2) és 4,36 (izo 1) d, 1H, J-9 Hz, 3- H], 4,53 (izo 1) és 4,68 (izo 2), [m, 1H, OCHO (THP), 6,40 (izo 1) és 6,51 (izo 2) (két d, 1H, J-9 Hz, 2-H)]. E lépés (3R,4R)-3-(tetrahidropiranil-2-oxi)-4-metoxi-4-•metil-l-oktin (I) A eljárás 240 mg (0,58 mmól) (3R,4R)-l,l-dibróm-3-(tetrahidropiranil-2- oxi)-4-metoxi-4-metil-l-oktént 2 mól THF- ben oldunk, és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk — visszafolyatás közben - egy olyan keverékhez, amely k-dal aktivált magnéziumforgácsot (183 mg, 0,75 mmól) tartalmaz 1 ml THF-ben. A keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hozzáadunk 5 ml hexánt, és a szuszpenziót rövid szilikagéloszlopon szűrjük, a szúrőlepényt dietil-éterrel mossuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az alkint - a (3R,4R)-3-(tetrahidropiranil-2-oxi)-4-metoxi-4-metil-1 -oktint szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 5% EtOAc-ot tartalmazó petroléterrel végezzük. így (3R,4R)-3- (tetrahidropiranil-2-oxi)-4-metoxi-4-metil-1 -oktint kapunk. B eljárás A (3R,4R)-l,l-dibróm-3-(tetrahidropiranil-2-oxi)-4- metoxi-4-metil-l-oktént 3ml THF-ben oldjuk, és az oldathoz nitrogénatmoszférában, (-78 *C)-on csepegtetve hozzáadunk 0,4 ml hexános 1,5 mólos n-butil-lítium-oldatot (ez 0,6 mmól n-butil-lítiumnak felel meg). A reakcióelegyet 1 órán át (-78 *C)-on kevertetjük, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 1 óra múlva hexánt és vizet adagolunk, a szerves fázist elkülönítjük, és NaCl-oldattal mossuk, MgSO< fölött szárítjuk és bepároljuk. Kromatográfiás tisztítással a keresett alkint kapjuk. ■H NMR 0,91 (br t, 3H, J-5 Hz, 8-H), 1,24 (izo 1) és 1,28 (izo 2) (s, 3H, 4-CHj), 1,0-2,0 (m, 12H, 6*CH2), 2,42 (izo 1) és 2,46 (izo 2) (két d, 1H, J-2 Hz, 1-H), 3,26 (izo 1) és 3,32 (izo 2) (s, 3H, OCH3), 3,53-4,15 [m, 2H, CH20 (THP)], 4,29 (izo 2) és 4,48 (izo 1) (két 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
